MRinRT: Swansea University och SWWCC Samarbetsstudie. (MRinRT)

Bakgrund Framsteg inom strålbehandlingsteknik har möjliggjort behandlingar som blir mer konforma med brantare dosgradienter, vilket innebär att målmängder blir mindre och dosen till omgivande normalvävnad minskar. Detta är möjligt, delvis, på grund av förbättringar i avbildning som används i strålbehandlingsplanering och i utvecklingen av intensitetsmodulerad strålterapi. Den nuvarande standardvården för de flesta tumörställen är att målmängder avgränsas på en planerings-CT-skanning, med ytterligare information från diagnostisk avbildning såsom MR eller PET som kan fusioneras med planerings-CT-skanningen. MR är känt för att ge tydligare bilder av mjukvävnader och vävnadsplan, vilket möjliggör mer exakt målmängdsleverans. Fusionen av MR med planerings-CT-skanningen för att underlätta målmängdsavgränsning är en standardvård för vissa tumörställen, t.ex. hjärna, men inte för andra såsom esofagogastriska cancerformer.

Optimering av MR-protokoll för nya tumörställen Vår grupp genomförde en översiktsgranskning av användningen av MR för strålbehandlingsmålmängdsavgränsning för magcancer och har funnit att även om det finns bevis på förbättrad kontrastupplösning med MR jämfört med CT, så är den kliniska nyttan för strålbehandlingsplanering ännu inte påvisad. Forskningsgruppen har också utfört en pilotstudie som bedömer tillägget av MR till CT-planeringsskanningar för strålbehandlingsplanering för magcancer, vilket visade potential för klinisk fördel. Begränsningarna i denna studie var små patientantal och att MR-använda var diagnostiska skanningar optimerade för leveravbildning snarare än magcancer. Ett identifierat problem var dålig anatomisk korrelation mellan MR och CT-planeringsskanning på grund av skillnader i magfyllnad. Vår studie kommer att bygga vidare på detta arbete för att optimera MR-sekvenserna för förbättrad bildklarhet och för att identifiera och standardisera optimal förundersökningsförberedelse.

Det är möjligt att förvärva en rad MR-sekvenser där var och en ger olika information. Dessutom kan kontrastmedel användas under bildförvärv för att förbättra visualiseringen av det intressanta målet. Valet av kontrastmedel och sekvenser beror på om målet är att bedöma tumörens storlek/plats eller att bedöma en funktionell aspekt av tumören, vilket möjliggör potential att fungera som en prediktiv eller prognostisk avbildningsbiomarkör. Denna studie syftar till att optimera valet av MR-sekvenser för målmängdsavgränsning i olika anatomiska regioner och att bedöma den potentiella effekten av MR-avbildning på strålbehandlingsplanering i anatomiska regioner där det inte för närvarande är rutinpraxis. I Storbritannien pågår en liknande studie som syftar till att optimera MR-sekvenserna för användning på MR-Linear Accelerator (MR-Linac)-maskiner. Vår studie kommer att följa liknande principer för att optimera MR-sekvenser för strålbehandlingsplanering från fristående MR-skannrar. Forskarna postulerar att våra resultat kommer att vara mer generaliserbara jämfört med den rekryterande MR-Linac-studien, eftersom den stora majoriteten av brittiska onkologicentra inte har tillgång till MR-Linac-maskiner.

Potentialen för en MR-anpassad arbetsflöde Radikal (botande avsikt) eller neoadjuvant strålbehandling ges ofta som multipla behandlingsfraktioner över flera veckor. Den nuvarande standardvården är att generera en strålbehandlingsplan baserad på en förebehandlings-CT-planeringsskanning med vägledning från ytterligare diagnostiska undersökningar beroende på tumörställe. Om inte ett problem upptäcks under behandlingen, t.ex. upptäckt av den under behandling använda konstråls-CT (CBCT) för verifiering av inställning, skulle patienten slutföra hela sin behandlingskurs enligt strålbehandlingsplanen baserad på förebehandlings-CT-planeringsskanningen. Detta tar inte hänsyn till förändringar i tumörens position, storlek eller form som uppstår under hela strålbehandlingsförloppet. Kliniker lägger därför marginaler runt målmängden för att hantera dessa potentiella osäkerheter, vilket leder till större målmängder och ökad dos till omgivande normalstrukturer, vilket kan leda till ökad toxicitet. En potentiell lösning på detta problem skulle kunna vara att omavbilda och omplanera under behandlingsförloppet, kallat 'adaptiv strålterapi'. MR används redan för anpassat strålbehandlingsarbetsflöde, särskilt när en MR-Linac är tillgänglig. Denna studie kommer att undersöka om en diagnostisk MR kan användas för RT-plananpassning. Det är värt att notera att liknande strategier har bedömts med CBCT med ett 'plan för dagen'-tillvägagångssätt vid urinblåsecancer, och det pågår också arbete som bedömer fördelen med att anpassa RT baserat på en mitt-i-behandlingen PET-skanning i PEARL-studien för orofaryngeal cancer.

Utforska avbildningsbiomarkörer MR kan också användas för att bestämma kvantitativ information om funktionella biologiska processer, via användning av kvantitativa avbildningsbiomarkörer. Dessa definieras som 'en objektiv egenskap härledd från en in vivo-bild mätt på en ratio- eller intervallskala som en indikator på normala biologiska processer, patogena processer eller ett svar på en terapeutisk intervention'. Nuvarande protokoll inkluderar sekvenser som kan användas för att uppskatta funktionella egenskaper hos en tumör och omgivande vävnader, vilka skulle kunna fungera som en biomarkör för att förutsäga behandlingsrespons eller sannolikhet för att en patient utvecklar toxicitet från behandlingen. Det finns dock begränsad validering av dessa biomarkörer i kliniska miljöer, särskilt finns det brist på data som bedömer repeterbarheten och reproducerbarheten.

Motivering och risker/fördelar MR är en icke-invasiv avbildningsteknik som inte förlitar sig på joniserande strålningsexponering. Den ger tydligare bilder av mjukvävnader och vävnadsplan, vilket möjliggör mer exakt målmängdsavgränsning. Mer exakt avgränsning kan möjliggöra för kliniker att använda mindre marginaler och därmed skona omgivande normalvävnad från strålbehandlingsinducerad skada, vilket minskar toxiciteten.

Detta är en icke-interventionell, prospektiv studie och därför förväntar sig forskarna inga allvarliga biverkningar direkt relaterade till skanningsprotokollen. Standard MR-säkerhetsscreening kommer att genomföras för att minimera risken för allvarliga biverkningar såsom de som orsakas av att tillåta icke-MR-säkra individer (som anges i exklusionskriterierna) att närma sig magnetfältet (t.ex., fel på hjärtstimulator). Denna studie kommer att undersöka kontrastförstärkta sekvenser med licensierade intravenösa gadoliniumbaserade kontrastmedel. Dessa används i stor utsträckning i klinisk praxis och är generellt väl tolererade men kan innebära en risk för allvarlig allergisk reaktion hos 0,004%-0,7% patienter och om de ges till patienter med nedsatt njurfunktion finns en risk för nefrogen systemisk fibros. Sådana kontrastmedel kommer att ges till patienter i enlighet med universitetets kontrastmedelspolicy och alltid under överinseende av en kliniker.

Förundersökningsdeltagarförberedelse kan uppnås genom administration av orala kontrast-/fyllmedel. Dessa kan användas för att förbättra synligheten av magslemhinnan och ge organdistension där lämpligt. Vanligast har vatten administrerats, men andra livsmedelsgradiga, icke-medicinska kontrastmedel har utforskats, mest noterbart fruktjuicer t.ex., ananas och blåbär, eller mjölkbaserade drycker. Innan administration kommer alla deltagare genomgå en allergikontroll. Valet av optimalt oralt kontrastmedel för MR för att underlätta strålbehandlingsplanering kommer att bero på faktorer såsom sjukdomsplats, syftet med vilket MR-sekvenser ska erhållas och viktigt nog patientpreferens. Det finns för närvarande begränsade publicerade data om vilket som är det optimala valet av oralt kontrastmedel med avseende på bildkvalitet och även patientupplevelsen av att ta orala kontrastmedel för MR-skanningar.

För patienter som deltar i denna studie kommer deras strålbehandlingsplanering att vara enligt standardvård och deras inkludering i studien kommer inte att ha någon effekt på deras strålbehandlingsväg.

Hypoteser

1. Optimering av MR-protokoll MR-protokoll, inklusive förundersökningsdeltagarförberedelse, kan optimeras för att stödja strålbehandlingsplanering och tillämpas på nya tumörställen och på tumörställen där MR-planering redan är en standardvård.
2. Bedöm effekten av MR-CT-integrering i strålbehandlingsvägen Integrationen av MR med CT-planeringsskanningar kommer att förbättra visualisering och noggrannhet vid avgränsning av målmängder och riskorgan (OARs) och efterföljande strålbehandlingsplanering, vilket möjliggör mer exakt behandlingsleverans och minskar strålbehandlingsinducerad toxicitet.
3. MR-anpassad strålterapi MR-anpassad strålterapi är genomförbar över flera målställen och kommer att förbättra kliniska utfall genom att möjliggöra mer exakt dosleverans, minska strålningsexponering för normalvävnad och följaktligen sänka behandlingsrelaterad toxicitet.
4. Avbildningsbiomarkörer Forskarna hypoteserar att nuvarande och nya MR-sekvenser är genomförbara, prediktiva och prognostiska avbildningsbiomarkörer som kan utvecklas och testas i klinisk miljö. Kvantitativ MR har potential att bedöma behandlingsrespons, informera kliniskt beslutsfattande och stödja patienter i att göra mer informerade val om sin vård.

Studiemål:

1. Optimering av MR-protokoll Att ha kliniskt redo MR-protokoll för användning i klinisk praxis. Detta kommer att innebära optimering av MR-sekvenser för strålbehandlingsplanering, inklusive optimering av förundersökningsförberedelse och patientupplevelse. Inledande arbete kommer att fokusera på 3 tumörställen

   1. Esofagogastrisk
   2. Pankreas
   3. Hjärna

   Vid slutförande av dessa delställen, föreslagna ytterligare anatomiska platser inkluderar:

   • Huvud och hals
   • Torax - bröstvägg och bröst
   • Torax - lunga
   • Buk
   • Bäcken - man
   • Bäcken - kvinna
2. Bedöm effekten av MR-CT-integrering på kvalitet av strålbehandling Att avgöra om tillägget av information från MR, utöver nuvarande CT, kommer att ge överlägsen visualisering av anatomin och tumörens omfattning, vilket förbättrar noggrannheten hos strålbehandlingen. Genomförbarheten och den kliniska fördelen av tillägget av MR kommer att bestämmas genom att jämföra den resulterande avgränsningen och efterföljande dosfördelning med den som använder CT ensamt.

Sekundära mål:

1. MR-anpassad strålterapi Att avgöra om upprepade MR-skanningar under en strålbehandlingskurs kan ge ytterligare information utöver CT ensamt, som kommer att informera om förändringar i strålbehandlingsplanen som leder till bättre utfall för patienten. Strålbehandlingsplaner vid start och under behandling, med användning av CT ensamt kontra CT plus MR-skanning, kommer att jämföras. Effekten på dosfördelning och inverkan av detta på tumörkontroll och toxicitet kommer att bedömas.
2. Avbildningsbiomarkörer Identifiera och utveckla strukturella och funktionella MR-sekvenser för användning som avbildningsbiomarkörer i utvalda tumörställen. Dessa biomarkörer skulle kunna användas för att förutsäga vilka patienter som kan dra nytta av strålbehandling och/eller bedöma responsen till RT under och efter behandlingen.

Studiedesign Studien kommer att bestå av tre parallella grenar. Dessa grenar utgör den underliggande metodologin för individuella delstudier som kommer att undersöka olika tumörställen.

Gren 1 - Optimera MR-protokoll och bedöm effekten av MR-CT-integrering i strålbehandlingsvägen

Denna gren kommer att fortskrida över 4 steg:

1. Optimering av MR-protokoll: Friska volontärers initiala avbildningsstudier av normalvävnad Upp till 15 friska volontärer kommer att skannas för att fastställa de bästa MR-sekvenserna och parametrarna för att erhålla optimala bilder av intresseorganet. Förundersökningsvävnadsförberedelse (t.ex. magfyllningsvolymer och material) för buk-MR kommer också att undersökas och optimeras. Bilder kommer att bedömas kvalitativt för förbättringar i bildkvalitet, såsom SNR och kontrast. Avvägningar, såsom ökad undersökningstid kommer också att övervägas för att utvärdera genomförbarhet i en klinisk miljö. Detta steg kommer att anses slutfört när framgångskriterierna nedan uppnås.

2. Optimering av MR-protokoll: Patientvolontärers avbildningsstudier av tumör/normalvävnad Upp till 20 patienter per tumörställe kommer att skannas tillsammans med deras standardbehandlingsväg för att fastställa de bästa MR-sekvenserna och parametrarna för att erhålla högsta kvalitet på bilder av tumören och närliggande intresseorgan. Förundersökningsvävnadsförberedelse (t.ex. magfyllningsvolymer och material) för buk-MR kommer också att undersökas och optimeras. Målet skulle vara att optimera bilder för förbättrad expertbedömningsacceptans och testa genomförbarheten av MR för strålbehandlingsplanering hos patienter. Detta steg kommer att anses slutfört när framgångskriteriet uppnås.

   Fördefinierade framgångskriterier för varje organ/tumörställe för - Gren 1 steg a Friska volontärer och steg b Patientvolontärstudier:

   1. - Deltagaracceptans Deltagarenkätssvaren kommer att granskas för att säkerställa acceptans. Detta definieras som ett genomsnittligt poäng på 4 eller högre på en 5-punkts Likertskala för MR-avsnittet Q1 och Q2 som visas i Deltagarenkäten.

   2. - Två MR-fysikers åsikter att sekvenserna är adekvat optimerade för att uppfylla kraven för strålbehandlingsplanering.

      Bedömning av sekvenser kan inkludera granskning av specifika sekvensparametrar (enligt internationell vägledning om MR i RT) och geometrisk distorsionskarakterisering. MR-egenskaperna kommer att registreras och Fysikerteamets enkät kommer att slutföras.

   3. - Visuell graderingskarakteristikanalys betyg 4 eller högre och bedömt acceptabelt för kliniska ändamål De optimerade sekvenserna kommer sedan att granskas av minst 3 oberoende experter inom kliniken för att genomföra visuell karakteristikgraderingsanalys och avgöra om bilderna är kliniskt acceptabla.

3. Bedöm effekten av MR-CT-integrering i strålbehandlingsvägen: Tumördefinition/Målmängdsavgränsning För att bedöma effekten av MR-CT-integrering i strålbehandlingsvägen kommer förvärvade MR-skanningar att användas tillsammans med patientens CT-planeringsskanning för att fastställa fördelarna med MR i tumöravgränsning. Denna del av studien kommer att utvärdera målmängdsavgränsning med och utan MR för att fastställa den kliniska fördelen av att ha MR-bilder tillgängliga och fusionerade med planerings-CT-skanningen vid tidpunkten för RT-målmängdsavgränsning genom att bedöma förändringarna i dosimetri och målmängder när RT planeras med vs utan MR. Konformitetsindex kommer att beräknas för att fastställa överensstämmelsenivån mellan de parade planerna. Effekterna av att inkludera MR på klinikerns förtroendebetyg vid avgränsning av målmängder kommer också att utvärderas enligt Avgränsningsklinikerenkäten.

   En minsta urvalsstorlek på 10 patienter med MR-skanningar kommer att förvärvas för dessa jämförelsestudier.

4. Vägutveckling Patienter som behöver MR för strålbehandling har särskilda krav och detta arbete syftar till att göra MR för strålbehandling så inkluderande som möjligt. Till exempel kan patienterna inte tolerera långa MR-skanningar och kanske inte kan tolerera andningsuppehåll som ibland behövs. De kan också behöva immobiliseras på något sätt för att säkerställa att de avbildas i samma konfiguration som de kommer att avbildas för sina strålbehandlingar. Kvalitativa enkäter kommer att genomföras för att bedöma patientacceptans av att ha en MR som del av strålbehandlingsplaneringsvägen enligt Deltagarenkäten i Bilaga 6. Patientvägar kommer sedan att utvecklas och integreras i standard kliniskt arbetsflöde för tumörställen där det har visats vara fördelaktigt att ha MR tillgänglig vid tidpunkten för RT-planering.

Gren 2 - MR-anpassad strålterapi Delstudier kommer att utvecklas i specifika tumörställen för att bedöma nyttan av MR under en strålbehandlingskurs (t.ex. vid mittpunkten) för att bedöma behandlingsrespons och möjliggöra att strålbehandlingen anpassas för omplanering för att fokusera på den kvarvarande tumören. Den nya planen kommer att jämföras med den ursprungliga strålbehandlingsplanen för att fastställa förändringarna i målmängd, dosimetri och dos till omgivande normalstrukturer. Förändringar i förutsedd toxicitet kommer att fastställas genom att använda normalvävnadskomplikationsmodeller. Om det visar sig ge potentiell fördel i termer av förväntad minskning av toxicitet, skulle detta arbete fungera som en pilot för att vägleda protokollet för en framtida klinisk prövning för att undersöka detta ytterligare. En urvalsstorlek på 10 patienter kommer att förvärvas för dessa jämförelsestudier.

Inkludering av patienter i denna studie kommer att ske tillsammans med deras standard kliniska väg. Deltagande kommer inte att påverka deras standard strålbehandlingsväg och den erhållna MR är enbart för forskningsändamål.

Gren 3 - Avbildningsbiomarkörer Delstudier kommer att utvärdera MR-sekvenser som har potential att fungera som funktionella biomarkörer, t.ex. förutsäga behandlingsrespons eller sannolikhet för att utveckla toxicitet för utvalda tumörställen. Till exempel, genom att använda T2-viktade och DWI MR-sekvenser kan ett mått på blodflöde beräknas, och detta postuleras vara prediktivt för respons på strålbehandling.

Avancerade sekvenser som ska testas kan inkludera (men inte begränsas till):

• Diffusionsviktad avbildning (DWI) inklusive "högt b-värde" avbildning för att bedöma vävnadsmikrostruktur.
• Perfusionsviktad avbildning och dynamisk kontrastförstärkt avbildning (DCE) för att bedöma tumörmikrovaskulatur.
• Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) för att bedöma de kemiska biomarkörerna som finns i tumör(erna).

Dessa bilder/spektra kommer sedan att analyseras. Där det är möjligt kommer forskarna att utveckla pilotstudier som kommer att jämföras med efterbehandlingsutfall, såsom postoperativ patologi, för att bedöma omfattningen av tumörens respons på strålbehandling. Detta kommer att möjliggöra identifiering av lovande funktionella biomarkörer som sedan kan studeras i framtida forskningsstudier/kliniska prövningar.