MRinRT: Badanie współpracy Uniwersytetu Swansea i SWWCC. (MRinRT)

Tło Postępy w technologii radioterapii pozwoliły na bardziej konformalne leczenie ze stromszymi gradientami dawki, co oznacza mniejsze objętości docelowe i zmniejszoną dawkę dla otaczających zdrowych tkanek. Jest to możliwe częściowo dzięki ulepszeniom obrazowania stosowanego w planowaniu radioterapii oraz rozwojowi radioterapii modulowanej intensywnością. Obecnym standardem opieki dla większości lokalizacji guzów jest wyznaczanie objętości docelowych na podstawie tomografii komputerowej (CT) planistycznej, z dodatkowymi informacjami z obrazowania diagnostycznego, takimi jak rezonans magnetyczny (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET), które można połączyć z CT planistycznym. Wiadomo, że MRI zapewnia wyraźniejsze obrazy tkanek miękkich i granic tkanek, umożliwiając dokładniejsze dostarczenie objętości docelowej. Fuzja MRI z CT planistycznym w celu wsparcia wyznaczania objętości docelowych jest standardem opieki dla niektórych lokalizacji guzów, np. mózgu, ale nie dla innych, takich jak nowotwory przełykowo-żołądkowe.

Optymalizacja protokołów MRI dla nowych lokalizacji guzów Nasza grupa przeprowadziła przegląd zakresu dotyczący wykorzystania MRI do wyznaczania objętości docelowych w radioterapii nowotworów żołądka i stwierdziła, że chociaż istnieją dowody na lepszą rozdzielczość kontrastową MRI w porównaniu z CT, użyteczność kliniczna dla planowania radioterapii nie została jeszcze wykazana. Grupa badawcza przeprowadziła również badanie pilotażowe oceniające dodanie MRI do skanów CT planistycznych w planowaniu radioterapii nowotworów żołądka, które wykazało potencjalną korzyść kliniczną. Ograniczeniami tego badania była mała liczba pacjentów oraz fakt, że użyte skany MRI były skanami diagnostycznymi zoptymalizowanymi do obrazowania wątroby, a nie nowotworów żołądka. Zidentyfikowanym problemem było słabe korelacje anatomiczne MRI z CT planistycznym z powodu różnic w wypełnieniu żołądka. Nasze badanie będzie kontynuacją tej pracy w celu optymalizacji sekwencji MRI dla poprawy jakości obrazowania oraz zidentyfikowania i standaryzacji optymalnego przygotowania przed badaniem.

Możliwe jest pozyskanie szeregu sekwencji MRI, z których każda dostarcza różnych informacji. Ponadto, podczas akwizycji obrazów można stosować środki kontrastowe w celu poprawy wizualizacji obszaru zainteresowania. Wybór środka kontrastowego i sekwencji zależy od tego, czy celem jest ocena rozmiaru/lokalizacji guza, czy ocena aspektu funkcjonalnego guza, co może potencjalnie służyć jako predykcyjny lub prognostyczny biomarker obrazowy. Niniejsze badanie ma na celu optymalizację wyboru sekwencji MRI do wyznaczania objętości docelowych w różnych regionach anatomicznych oraz ocenę potencjalnego wpływu obrazowania MRI na planowanie radioterapii w regionach anatomicznych, gdzie nie jest to obecnie rutynową praktyką. W Wielkiej Brytanii trwa podobne badanie mające na celu optymalizację sekwencji MRI do wykorzystania w maszynach MRI-Liniowy Akcelerator (MR-Linac). Nasze badanie będzie opierać się na podobnych zasadach w celu optymalizacji sekwencji MRI do planowania radioterapii z użyciem samodzielnych skanerów MRI. Badacze zakładają, że nasze wyniki będą bardziej uniwersalne w porównaniu z rekrutującym badaniem MR-Linac, ponieważ zdecydowana większość brytyjskich ośrodków onkologicznych nie ma dostępu do maszyn MR-Linac.

Potencjał adaptacyjnego przepływu pracy z MRI Radioterapia radykalna (z intencją wyleczenia) lub neoadjuwantowa jest często podawana jako wiele frakcji leczenia w ciągu kilku tygodni. Obecnym standardem opieki jest generowanie planu radioterapii na podstawie przedleczniczego skanu CT planistycznego z wytycznymi z dodatkowych badań diagnostycznych w zależności od lokalizacji guza. O ile nie zostanie wykryty problem podczas leczenia, np. wykryty przez proces weryfikacji ustawienia na podstawie tomografii stożkowej (CBCT) podczas leczenia, pacjent ukończy cały cykl leczenia zgodnie z planem radioterapii opartym na przedleczniczym skanie CT planistycznym. Nie uwzględnia to zmian w pozycji, rozmiarze lub kształcie guza, które występują w trakcie całego cyklu radioterapii. Dlatego klinicyści dodają marginesy wokół objętości docelowej, aby uwzględnić te potencjalne niepewności, prowadząc do większych objętości docelowych i zwiększonej dawki dla otaczających zdrowych struktur, co może prowadzić do zwiększonej toksyczności. Potencjalnym rozwiązaniem tego problemu może być ponowne obrazowanie i ponowne planowanie w trakcie cyklu leczenia, określane jako 'radioterapia adaptacyjna'. MRI jest już wykorzystywane w adaptacyjnym przepływie pracy radioterapii, szczególnie gdy dostępny jest MR-Linac. Niniejsze badanie zbada, czy diagnostyczny MRI może być wykorzystany do adaptacji planu RT. Warto zauważyć, że podobne strategie były oceniane przy użyciu CBCT z podejściem 'planu dnia' w raku pęcherza moczowego, a także trwają prace oceniające korzyści adaptacji RT na podstawie skanu PET w połowie leczenia w badaniu PEARL dla nowotworów jamy ustnej i gardła.

Badanie biomarkerów obrazowych MRI może być również wykorzystane do określenia ilościowych informacji o funkcjonalnych procesach biologicznych, poprzez użycie ilościowych biomarkerów obrazowych. Są one definiowane jako 'obiektywna charakterystyka pochodząca z obrazu in vivo, mierzona na skali ilorazowej lub przedziałowej, jako wskaźnik normalnych procesów biologicznych, procesów patogennych lub odpowiedzi na interwencję terapeutyczną'. Obecne protokoły obejmują sekwencje, które mogą być wykorzystane do oszacowania charakterystyk funkcjonalnych guza i otaczających tkanek, które mogą służyć jako biomarkery do przewidywania odpowiedzi na leczenie lub prawdopodobieństwa wystąpienia toksyczności u pacjenta w wyniku leczenia. Jednakże, istnieje ograniczona walidacja tych biomarkerów w warunkach klinicznych, w szczególności brakuje danych oceniających powtarzalność i odtwarzalność.

Uzasadnienie i ryzyka/korzyści MRI jest nieinwazyjną techniką obrazowania, która nie opiera się na narażeniu na promieniowanie jonizujące. Daje wyraźniejsze obrazy tkanek miękkich i granic tkanek, umożliwiając dokładniejsze wyznaczanie objętości docelowych. Dokładniejsze wyznaczanie może pozwolić klinicystom na stosowanie mniejszych marginesów, a tym samym oszczędzanie otaczających zdrowych tkanek przed uszkodzeniem wywołanym radioterapią, zmniejszając toksyczność.

Jest to nieinterwencyjne, prospektywne badanie, dlatego badacze nie przewidują żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z protokołami skanowania. Standardowe badania przesiewowe bezpieczeństwa MRI będą przeprowadzane w celu zminimalizowania ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak te spowodowane dopuszczeniem osób niebezpiecznych dla MRI (jak określono w kryteriach wykluczenia) do zbliżania się do pola magnetycznego (np. awaria rozrusznika serca). Niniejsze badanie zbada sekwencje ze wzmocnieniem kontrastowym przy użyciu licencjonowanych dożylnych środków kontrastowych na bazie gadolinu. Są one szeroko stosowane w praktyce klinicznej i są generalnie dobrze tolerowane, ale mogą stwarzać ryzyko ciężkiej reakcji alergicznej u 0,004%-0,7% pacjentów, a jeśli podane pacjentom z upośledzoną funkcją nerek, istnieje ryzyko nefrogennego włóknienia układowego. Takie środki kontrastowe będą podawane pacjentom zgodnie z polityką środków kontrastowych uczelni i zawsze pod nadzorem klinicysty.

Przygotowanie uczestnika przed badaniem może być osiągnięte poprzez podanie doustnych środków kontrastowych/wypełniających. Mogą one być wykorzystane do poprawy widoczności błony śluzowej żołądka i zapewnienia rozciągnięcia narządu tam, gdzie jest to odpowiednie. Najczęściej podawana była woda, ale badano również inne kontrasty spożywcze, niemedyczne, w szczególności soki owocowe, np. ananasowy i jagodowy, lub napoje mleczne. Przed podaniem wszyscy uczestnicy przejdą kontrolę alergii. Wybór optymalnego doustnego środka kontrastowego do MRI w celu wsparcia planowania radioterapii będzie zależał od czynników takich jak lokalizacja choroby, cel, dla którego mają być pozyskane sekwencje MRI, a co ważne, preferencji pacjenta. Obecnie istnieje ograniczona opublikowana dane dotyczące tego, który doustny środek kontrastowy jest optymalnym wyborem pod względem jakości obrazowania, a także doświadczenia pacjenta z przyjmowania doustnych środków kontrastowych do skanów MRI.

Dla pacjentów uczestniczących w tym badaniu, ich planowanie radioterapii będzie zgodne ze standardem opieki, a ich włączenie do badania nie będzie miało żadnego wpływu na ich ścieżkę radioterapii.

Hipotezy

1. Optymalizacja protokołów MRI Protokoły MRI, w tym przygotowanie uczestnika przed badaniem, mogą być zoptymalizowane do wsparcia planowania radioterapii i zastosowane do nowych lokalizacji guzów oraz do lokalizacji guzów, gdzie planowanie MRI jest już standardem opieki.
2. Ocena wpływu integracji MRI-CT w ścieżce radioterapii Integracja MRI ze skanami CT planistycznymi poprawi wizualizację i dokładność wyznaczania objętości docelowych i narządów krytycznych (OARs) oraz późniejszego planowania leczenia radioterapią, umożliwiając bardziej precyzyjne dostarczanie leczenia i zmniejszając toksyczność wywołaną radioterapią.
3. Adaptacyjna radioterapia z MRI Adaptacyjna radioterapia z MRI jest wykonalna w wielu lokalizacjach docelowych i poprawi wyniki kliniczne, umożliwiając dokładniejsze dostarczanie dawki, zmniejszając narażenie zdrowych tkanek na promieniowanie, a w konsekwencji obniżając toksyczność związaną z leczeniem.
4. Biomarkery obrazowe Badacze hipotezują, że obecne i nowe sekwencje MRI są wykonalnymi, predykcyjnymi i prognostycznymi biomarkerami obrazowymi, które mogą być rozwijane i testowane w warunkach klinicznych. Ilościowe MRI ma potencjał do oceny odpowiedzi na leczenie, informowania o decyzjach klinicznych i wspierania pacjentów w podejmowaniu bardziej świadomych wyborów dotyczących ich opieki.

Cele badania:

1. Optymalizacja protokołów MRI Mieć klinicznie gotowe protokoły MRI do wykorzystania w praktyce klinicznej. Będzie to wymagało optymalizacji sekwencji MRI do planowania radioterapii, w tym optymalizacji przygotowania przed badaniem i doświadczenia pacjenta. Początkowa praca skupi się na 3 lokalizacjach guzów

   1. Przełykowo-żołądkowe
   2. Trzustka
   3. Mózg

   Po zakończeniu tych podlokalizacji, proponowane dalsze lokalizacje anatomiczne obejmują:

   • Głowa i szyja
   • Klatka piersiowa - ściana klatki piersiowej i piersi
   • Klatka piersiowa - płuca
   • Brzuch
   • Miednica - męska
   • Miednica - żeńska
2. Ocena wpływu integracji MRI-CT na jakość radioterapii Określić, czy dodanie informacji pozyskanych z MRI, oprócz obecnego CT, zapewni lepszą wizualizację anatomii i zasięgu guza, poprawiając dokładność radioterapii. Wykonalność i korzyść kliniczna dodania MRI zostanie określona przez porównanie wynikowego wyznaczenia i późniejszego rozkładu dawki z tym przy użyciu samego CT.

Cele drugorzędne:

1. Adaptacyjna radioterapia z MRI Określić, czy powtarzane skany MRI przeprowadzone w trakcie cyklu radioterapii mogą dostarczyć dodatkowych informacji w porównaniu z samym CT, które wpłyną na zmiany w planie radioterapii prowadzące do lepszych wyników dla pacjenta. Plany radioterapii na początku i w trakcie leczenia, przy użyciu samego CT versus CT plus skanowanie MRI, będą porównywane. Oceniony zostanie wpływ na rozkład dawki i skutki tego dla kontroli guza i toksyczności.
2. Biomarkery obrazowe Zidentyfikować i rozwinąć strukturalne i funkcjonalne sekwencje MRI do wykorzystania jako biomarkery obrazowe w wybranych lokalizacjach guzów. Biomarkery te mogłyby być wykorzystane do przewidywania, którzy pacjenci mogą skorzystać z radioterapii i/lub oceny odpowiedzi na RT podczas i po leczeniu.

Projekt badania Badanie będzie składać się z trzech równoległych nici. Te nici stanowią podstawę metodologii dla poszczególnych pod-badań, które będą badać różne lokalizacje guzów.

Nić 1 - Optymalizacja protokołów MRI i ocena wpływu integracji MRI-CT w ścieżce radioterapii

Ta nić będzie postępować przez 4 etapy:

1. Optymalizacja protokołów MRI: Badania obrazowe zdrowych ochotników tkanek normalnych Do 15 zdrowych ochotników zostanie przeskanowanych, aby ustalić najlepsze sekwencje i parametry MRI do uzyskania optymalnych obrazów interesującego narządu. Przygotowanie tkanek przed badaniem (np. objętości i materiał wypełniający żołądek) dla MRI jamy brzusznej również zostanie zbadane i zoptymalizowane. Obrazy będą oceniane jakościowo pod kątem poprawy jakości obrazu, takich jak SNR i kontrast. Kompromisy, takie jak zwiększony czas badania, również będą brane pod uwagę w celu oceny wykonalności w warunkach klinicznych. Ten etap zostanie uznany za zakończony po osiągnięciu poniższych kryteriów sukcesu.

2. Optymalizacja protokołów MRI: Badania obrazowe ochotników pacjentów guza/tkanek normalnych Do 20 pacjentów na lokalizację guza zostanie przeskanowanych wraz z ich standardową ścieżką leczenia, aby ustalić najlepsze sekwencje i parametry MRI do uzyskania najwyższej jakości obrazów guza i pobliskich interesujących narządów. Przygotowanie tkanek przed badaniem (np. objętości i materiał wypełniający żołądek) dla MRI jamy brzusznej również zostanie zbadane i zoptymalizowane. Celem będzie optymalizacja obrazów dla poprawy akceptacji przez ekspertów-oceniających i przetestowanie wykonalności MRI do planowania radioterapii u pacjentów. Ten etap zostanie uznany za zakończony po osiągnięciu kryteriów sukcesu.

   Predefiniowane kryteria sukcesu dla każdego narządu/lokalizacji guza dla - Nici 1 etap a Badania zdrowych ochotników i etap b Badania ochotników pacjentów:

   1. - Akceptowalność dla uczestnika Odpowiedzi z kwestionariusza uczestnika zostaną przejrzane, aby zapewnić akceptowalność. Jest to zdefiniowane jako średni wynik 4 lub wyższy na 5-punktowej skali Likerta dla sekcji MRI Q1 i Q2, jak pokazano w Kwestionariuszu Uczestnika.

   2. - Opinia dwóch fizyków medycznych MRI, że sekwencje są odpowiednio zoptymalizowane, aby spełnić wymagania dla planowania radioterapii.

      Ocena sekwencji może obejmować przegląd specyficznych parametrów sekwencji (zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi MRI w RT) i charakterystykę zniekształceń geometrycznych. Charakterystyki MRI zostaną zarejestrowane, a Kwestionariusz Zespołu Fizyków zostanie wypełniony.

   3. - Analiza charakterystyk wizualnych ocena 4 lub wyższa i uznana za akceptowalną dla celów klinicznych Zoptymalizowane sekwencje zostaną następnie przejrzane przez co najmniej 3 niezależnych ekspertów klinicystów w celu przeprowadzenia analizy oceny charakterystyk wizualnych i określenia, czy obrazy są klinicznie akceptowalne.

3. Ocena wpływu integracji MRI-CT w ścieżce radioterapii: Definicja guza/Wyznaczanie objętości docelowej Aby ocenić wpływ integracji MRI-CT w ścieżce radioterapii, pozyskane skany MRI zostaną użyte wraz ze skanem CT planistycznym pacjenta do określenia korzyści MRI w wyznaczaniu guza. Ta część badania oceni wyznaczanie objętości docelowej z i bez MRI, aby określić korzyść kliniczną posiadania obrazów MR dostępnych i połączonych z planistycznym CT w czasie wyznaczania objętości docelowej RT, poprzez ocenę zmian w dozymetrii i objętościach docelowych, gdy RT jest planowane z vs bez MRI. Wskaźniki zgodności zostaną obliczone, aby określić poziom zgodności między sparowanymi planami. Wpływ włączenia MRI na ocenę pewności klinicysty wyznaczającego objętości docelowe również zostanie oceniony zgodnie z Kwestionariuszem Klinicysty Wyznaczającego.

   Minimalna wielkość próby 10 pacjentów ze skanami MRI zostanie pozyskana do tych badań porównawczych.

4. Rozwój ścieżki Pacjenci potrzebujący MRI do radioterapii mają szczególne wymagania i ta praca ma na celu uczynienie MRI do radioterapii jak najbardziej inkluzywnym. Na przykład, pacjenci mogą nie tolerować długich skanów MRI i mogą nie tolerować wstrzymywania oddechu, które czasami są potrzebne. Mogą również potrzebować unieruchomienia w jakiś sposób, aby zapewnić, że są obrazowani w tej samej konfiguracji, w której będą obrazowani do swoich zabiegów radioterapii. Przeprowadzone zostaną badania jakościowe w celu oceny akceptacji przez pacjentów posiadania MRI jako części ścieżki planowania leczenia radioterapią zgodnie z Kwestionariuszem Uczestnika w Załączniku 6. Ścieżki pacjentów zostaną następnie opracowane i zintegrowane ze standardowym przepływem pracy klinicznej dla lokalizacji guzów, gdzie wykazano, że dostępność MRI w czasie planowania RT jest korzystna.

Nić 2 - Adaptacyjna radioterapia z MRI Podbadania zostaną opracowane w specyficznych lokalizacjach guzów, aby ocenić użyteczność MRI w trakcie cyklu radioterapii (np. w połowie) w celu oceny odpowiedzi na leczenie i umożliwienia adaptacji radioterapii do ponownego planowania skupionego na resztkowym guzie. Nowy plan zostanie porównany z oryginalnym planem radioterapii, aby określić zmiany w objętości docelowej, dozymetrii i dawce dla otaczających zdrowych struktur. Zmiany w przewidywanej toksyczności zostaną określone przy użyciu modeli powikłań tkanek normalnych. Jeśli okaże się, że zapewnia potencjalną korzyść w zakresie przewidywanego zmniejszenia toksyczności, to ta praca posłuży jako pilotaż do wytyczenia protokołu przyszłego badania klinicznego, aby zbadać to dalej. Wielkość próby 10 pacjentów zostanie pozyskana do tych badań porównawczych.

Włączenie pacjentów do tego badania będzie równolegle z ich standardową ścieżką kliniczną. Uczestnictwo nie wpłynie na ich standardową ścieżkę radioterapii, a pozyskany MRI jest wyłącznie do celów badawczych.

Nić 3 - Biomarkery obrazowe Podbadania ocenią sekwencje MRI, które mają potencjał do działania jako funkcjonalne biomarkery, np. przewidywania odpowiedzi na leczenie lub prawdopodobieństwa wystąpienia toksyczności dla wybranych lokalizacji guzów. Na przykład, poprzez użycie sekwencji MRI ważonych T2 i DWI można obliczyć miarę przepływu krwi i postuluje się, że jest to predykcyjne dla odpowiedzi na radioterapię.

Zaawansowane sekwencje do przetestowania mogą obejmować (ale nie ograniczać się do):

• Obrazowanie ważone dyfuzją (DWI), w tym obrazowanie "wysokiej wartości b" do oceny mikrostruktury tkanki.
• Obrazowanie ważone perfuzją i dynamiczne obrazowanie ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE) do oceny mikronaczyniowości guza.
• Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) do oceny biomarkerów chemicznych obecnych w guzie(ach).

Następnie obrazy/spektra zostaną przeanalizowane. Tam, gdzie to możliwe, badacze opracują badania pilotażowe, które będą porównywać z wynikami po leczeniu, takimi jak patologia pooperacyjna, aby ocenić stopień odpowiedzi guza na radioterapię. Pozwoli to na identyfikację obiecujących funkcjonalnych biomarkerów, które następnie mogą być badane w przyszłych badaniach/badaniach klinicznych.