MRinRT: Samenwerkingsstudie van Swansea University en SWWCC. (MRinRT)

Achtergrond Vooruitgang in radiotherapietechnologie heeft behandelingen conformer gemaakt met steilere dosisgradiënten, wat betekent dat doelvolumes kleiner zijn en de dosis aan omliggend normaal weefsel verminderd. Dit is mogelijk, deels door verbeteringen in beeldvorming die wordt gebruikt bij radiotherapieplanning en in de ontwikkeling van Intensity Modulated Radiotherapy. De huidige standaardzorg voor de meeste tumorsites is dat doelvolumes worden afgebakend op een planning-CT-scan, met aanvullende informatie van diagnostische beeldvorming zoals MRI of PET die kan worden gefuseerd met de planning-CT-scan. Van MRI is bekend dat het duidelijkere beelden van zachte weefsels en weefselvlakken geeft, wat een nauwkeurigere doelvolumeaflevering mogelijk maakt. Het fuseren van MRI met de planning-CT-scan om doelvolumeafbakening te ondersteunen is een standaardzorg voor bepaalde tumorsites, bijvoorbeeld hersenen, maar niet voor andere zoals oesofagogastrische kankers.

Optimalisatie van MRI-protocollen voor nieuwe tumorsites Onze groep heeft een verkennende review uitgevoerd naar het gebruik van MRI voor radiotherapie doelvolumeafbakening voor maagkankers en heeft gevonden dat hoewel er bewijs is van verbeterde contrastresolutie met MRI in vergelijking met CT, de klinische bruikbaarheid voor radiotherapieplanning nog moet worden aangetoond. De onderzoeksgroep heeft ook een pilotstudie uitgevoerd die de toevoeging van MRI aan CT-planningsscans voor radiotherapieplanning voor maagkankers beoordeelde, wat potentieel voor klinisch voordeel aantoonde. De beperkingen van deze studie waren kleine patiëntenaantallen en dat de gebruikte MRI's diagnostische scans waren geoptimaliseerd voor leverbeeldvorming in plaats van maagkankers. Een geïdentificeerd probleem was slechte anatomische correlatie van de MRI met de CT-planningsscan door verschillen in maagvulling. Onze studie bouwt voort op dit werk om de MRI-sequenties te optimaliseren voor verbeterde beeldhelderheid en om optimale voorbereiding voorafgaand aan het onderzoek te identificeren en standaardiseren.

Het is mogelijk om een reeks MRI-sequenties te verkrijgen, elk met verschillende informatie. Bovendien kunnen contrastmiddelen worden gebruikt tijdens beeldacquisitie om de visualisatie van het doelwit te verbeteren. De keuze van contrastmiddel en sequenties hangt af van of het doel is om de grootte/locatie van de tumor te beoordelen of om een functioneel aspect van de tumor te beoordelen, wat het potentieel heeft om als een voorspellende of prognostische beeldvormingsbiomarker te fungeren. Deze studie heeft tot doel de keuze van MRI-sequenties voor doelvolumeafbakening in verschillende anatomische regio's te optimaliseren en het potentiële effect van MR-beeldvorming op radiotherapieplanning in anatomische regio's waar het momenteel geen routinepraktijk is, te beoordelen. In het VK is er een lopende vergelijkbare studie die tot doel heeft de MRI-sequenties te optimaliseren voor gebruik op MRI-Linear Accelerator (MR-Linac) machines. Onze studie volgt vergelijkbare principes om MRI-sequenties te optimaliseren voor radiotherapieplanning vanuit standalone MRI-scanners. De onderzoekers veronderstellen dat onze bevindingen generaliseerbaarder zullen zijn in vergelijking met de wervende MR-Linac-studie, aangezien de overgrote meerderheid van de Britse oncologiecentra geen toegang heeft tot MR-Linac-machines.

Het potentieel voor een MRI-Adaptieve workflow Radicale (curatieve intentie) of neoadjuvante radiotherapiebehandeling wordt vaak geleverd als meerdere behandelingsfracties gegeven over meerdere weken. De huidige standaardzorg is om een radiotherapieplan te genereren op basis van een voorbehandeling CT-planningsscan met begeleiding van aanvullende diagnostische onderzoeken afhankelijk van de tumorsite. Tenzij een probleem wordt gedetecteerd tijdens de behandeling, bijvoorbeeld gedetecteerd door de tijdens-behandeling cone-beam CT (CBCT) opzetverificatieprocedure, zou de patiënt hun hele behandelingskuur voltooien volgens het radiotherapieplan gebaseerd op de voorbehandeling CT-planningsscan. Dit houdt geen rekening met veranderingen in positie, grootte of vorm van de tumor die optreden tijdens de hele radiotherapiebehandelingskuur. Klinici voegen daarom marges toe rond het doelvolume om rekening te houden met deze potentiële onzekerheden, wat leidt tot grotere doelvolumes en verhoogde dosis aan omliggende normale structuren, wat kan leiden tot verhoogde toxiciteit. Een mogelijke oplossing voor dit probleem zou kunnen zijn om opnieuw te beeldvormen en te herplannen tijdens de behandelingskuur, genaamd 'adaptieve radiotherapie'. MRI wordt al gebruikt voor geadapteerde radiotherapie workflow, vooral wanneer een MR-Linac beschikbaar is. Deze studie zal onderzoeken of een diagnostische MRI kan worden gebruikt voor RT-planadaptatie. Opmerkelijk is dat vergelijkbare strategieën zijn beoordeeld met behulp van CBCT met een 'plan van de dag'-benadering bij blaaskanker en er is ook lopend werk dat het voordeel beoordeelt van het aanpassen van RT op basis van een halverwege-behandeling PET-scan in de PEARL-studie voor orofaryngeale kankers.

Verkenning van Beeldvormingsbiomarkers MRI kan ook worden gebruikt om kwantitatieve informatie te bepalen over functionele biologische processen, via het gebruik van kwantitatieve beeldvormingsbiomarkers. Deze worden gedefinieerd als 'een objectieve karakteristiek afgeleid van een in vivo beeld gemeten op een ratio- of intervalschaal als indicator van normale biologische processen, pathogenische processen, of een respons op een therapeutische interventie'. Huidige protocollen omvatten sequenties die kunnen worden gebruikt om functionele kenmerken van een tumor en omliggende weefsels te schatten die kunnen dienen als een biomarker om respons op behandeling te voorspellen of de waarschijnlijkheid dat een patiënt toxiciteit ontwikkelt door behandeling. Er is echter beperkte validatie van deze biomarkers in klinische settings, in het bijzonder is er een gebrek aan gegevens die de herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid beoordelen.

Redenering en Risico's/Voordelen MRI is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die niet afhankelijk is van blootstelling aan ioniserende straling. Het geeft duidelijkere beelden van zachte weefsels en weefselvlakken, wat een nauwkeurigere doelvolumeafbakening mogelijk maakt. Nauwkeurigere afbakening kan clinici in staat stellen kleinere marges te gebruiken en daardoor omliggend normaal weefsel te sparen van door radiotherapie geïnduceerde schade, waardoor toxiciteit wordt verminderd.

Dit is een niet-interventionele, prospectieve studie en daarom verwachten de onderzoekers geen ernstige bijwerkingen die direct verband houden met de scanprotocollen. Standaard MRI-veiligheidsscreening zal worden uitgevoerd om het risico op ernstige bijwerkingen te minimaliseren, zoals die veroorzaakt door het toelaten van niet-MR-veilige personen (zoals uiteengezet in de uitsluitingscriteria) om het magnetisch veld te benaderen (bijvoorbeeld, storing van een hartpacemaker). Deze studie zal contrastversterkte sequenties onderzoeken met gebruik van gelicentieerde IV gadolinium-gebaseerde contrastmiddelen. Deze worden veel gebruikt in de klinische praktijk en worden over het algemeen goed verdragen, maar kunnen een risico op ernstige allergische reactie presenteren in 0,004%-0,7% patiënten en als ze worden gegeven aan patiënten met verminderde nierfunctie is er een risico op nefrogene systemische fibrose. Dergelijke contrastmiddelen zullen worden gegeven aan patiënten in overeenstemming met het contrastmiddelenbeleid van de universiteit en altijd onder toezicht van een clinicus.

Voorbereiding van deelnemers voorafgaand aan het onderzoek kan worden bereikt door toediening van orale contrast-/vulmiddelen. Deze kunnen worden gebruikt om de zichtbaarheid van het maagslijmvlies te verbeteren en waar passend orgaandistentie te bieden. Meestal is water toegediend, maar andere voedselkwaliteit, niet-medicinale contrastmiddelen zijn onderzocht, met name vruchtensappen bijvoorbeeld ananas en bosbes, of melkgebaseerde dranken. Voorafgaand aan toediening zullen alle deelnemers een allergiecheck ondergaan. Het selecteren van het optimale orale contrastmiddel voor MRI om radiotherapieplanning te ondersteunen zal afhangen van factoren zoals ziektenlocatie, doel waarvoor MRI-sequenties worden verkregen en belangrijk, patiëntvoorkeur. Er is momenteel beperkte gepubliceerde gegevens over wat de optimale keuze van oraal contrastmiddel is met betrekking tot de beeldkwaliteit en ook de patiëntervaring van het innemen van orale contrastmiddelen voor MRI-scans.

Voor patiënten die deelnemen aan deze studie, zal hun radiotherapieplanning volgens standaardzorg zijn en hun inclusie in de studie heeft geen enkel effect op hun radiotherapietraject.

Hypothesen

1. Optimalisatie van MRI-protocollen MRI-protocollen, inclusief voorbereiding van deelnemers voorafgaand aan het onderzoek, kunnen worden geoptimaliseerd om radiotherapieplanning te ondersteunen en toegepast op nieuwe tumorsites en op tumorsites waar MRI-planning al een standaardzorg is.
2. Beoordeel het effect van MRI-CT-integratie in het radiotherapietraject De integratie van MRI met CT-planningsscans zal de visualisatie en nauwkeurigheid van afbakening van doelvolumes en risico-organen (OARs) en daaropvolgende radiotherapiebehandelingsplanning verbeteren, waardoor nauwkeurigere behandeling mogelijk wordt en door radiotherapie geïnduceerde toxiciteit wordt verminderd.
3. MRI-Geadapteerde Radiotherapie MRI-geadapteerde radiotherapie is haalbaar over meerdere doelsites en zal klinische uitkomsten verbeteren door nauwkeurigere dosistoediening mogelijk te maken, blootstelling aan straling van normale weefsels te verminderen, en bijgevolg behandeling-gerelateerde toxiciteit te verlagen.
4. Beeldvormingsbiomarkers De onderzoekers veronderstellen dat huidige en nieuwe MRI-sequenties haalbare, voorspellende en prognostische beeldvormingsbiomarkers zijn die kunnen worden ontwikkeld en getest in de klinische setting. Kwantitatieve MRI heeft het potentieel om behandelingrespons te beoordelen, klinische besluitvorming te informeren, en patiënten te ondersteunen bij het maken van beter geïnformeerde keuzes over hun zorg.

Studiedoelen:

1. Optimalisatie van MRI-protocollen Om klinisch-klare MRI-protocollen te hebben voor gebruik in de klinische praktijk. Dit zal inhouden het optimaliseren van MRI-sequenties voor radiotherapieplanning, inclusief het optimaliseren van de voorbereiding voorafgaand aan het onderzoek en de patiëntervaring. Initieel werk zal zich richten op 3 tumorsites

   1. Oesofagogastrisch
   2. Pancreas
   3. Hersenen

   Na voltooiing van deze subsites, voorgestelde verdere anatomische sites omvatten:

   • Hoofd en Hals
   • Thorax - borstwand en borst
   • Thorax - long
   • Abdomen
   • Bekken - mannelijk
   • Bekken - vrouwelijk
2. Beoordeel het effect van MRI-CT-integratie op kwaliteit van radiotherapie Om te bepalen of de toevoeging van de informatie verkregen uit MRI, naast de huidige CT, superieure visualisatie van de anatomie en omvang van tumor zal bieden, waardoor de nauwkeurigheid van radiotherapie wordt verbeterd. De haalbaarheid en klinische voordelen van de toevoeging van MRI zullen worden bepaald door de resulterende afbakening en daaropvolgende dosisverdeling te vergelijken met die met alleen CT.

Secundaire Doelen:

1. MRI-Geadapteerde Radiotherapie Om te bepalen of herhaalde MRI-scans uitgevoerd tijdens een radiotherapiekuur aanvullende informatie kunnen geven boven alleen CT, die veranderingen in het radiotherapieplan zal informeren die leiden tot betere uitkomsten voor de patiënt. Radiotherapieplannen bij start en tijdens behandeling, met gebruik van alleen CT versus CT plus MRI-scanning zullen worden vergeleken. Het effect op dosisverdeling en de impact hiervan op tumorcontrole en toxiciteit zal worden beoordeeld.
2. Beeldvormingsbiomarkers Identificeer en ontwikkel structurele en functionele MRI-sequenties voor gebruik als beeldvormingsbiomarkers in geselecteerde tumorsites. Deze biomarkers kunnen worden gebruikt om te voorspellen welke patiënten baat kunnen hebben bij radiotherapie en/of de respons op RT te beoordelen tijdens en na behandeling.

Studieontwerp De studie zal bestaan uit drie parallelle lijnen. Deze lijnen vormen de onderliggende methodologie voor individuele substudies die verschillende tumorsites zullen onderzoeken.

Lijn 1 - Optimaliseren van MRI-protocollen en beoordelen van het effect van MRI-CT-integratie in het radiotherapietraject

Deze lijn zal over 4 fasen verlopen:

1. Optimalisatie van MRI-protocollen: Gezonde Vrijwilliger Initiële Beeldvormingsstudies van Normaal Weefsel Tot 15 gezonde vrijwilligers zullen worden gescand om de beste MRI-sequenties en parameters te bepalen om optimale beelden van het orgaan van interesse te verkrijgen. Voorbereiding van weefsel voorafgaand aan onderzoek (bijvoorbeeld maagvulvolumes en materiaal) voor abdominale MRI zal ook worden onderzocht en geoptimaliseerd. Beelden zullen kwalitatief worden beoordeeld op verbeteringen in beeldkwaliteit, zoals SNR en contrast. Afwegingen, zoals verhoogde onderzoektijd zullen ook worden overwogen om haalbaarheid in een klinische setting te evalueren. Deze fase zal als voltooid worden beschouwd zodra de onderstaande succescriteria zijn bereikt.

2. Optimalisatie van MRI-protocollen: Patiëntvrijwilliger Beeldvormingsstudies van Tumor/Normaal Weefsel Tot 20 patiënten per tumorsite zullen worden gescand naast hun standaardbehandelingstraject om de beste MRI-sequenties en parameters te bepalen om de hoogste kwaliteit beelden van de tumor en nabijgelegen organen van interesse te verkrijgen. Voorbereiding van weefsel voorafgaand aan onderzoek (bijvoorbeeld maagvulvolumes en materiaal) voor abdominale MRI zal ook worden onderzocht en geoptimaliseerd. Het doel zou zijn om beelden te optimaliseren voor verbeterde acceptatie door expertbeoordelaars en haalbaarheid van MRI voor radiotherapieplanning bij patiënten te testen. Deze fase zal als voltooid worden beschouwd zodra de succescriteria zijn bereikt.

   Vooraf gedefinieerde succescriteria voor elk orgaan/tumorsite voor - Lijn 1 fase a Gezonde Vrijwilliger en fase b Patiëntvrijwilliger Studies:

   1. - Acceptatie door deelnemer De antwoorden op de deelnemersvragenlijst zullen worden beoordeeld om acceptatie te waarborgen. Dit is gedefinieerd als een gemiddelde score van 4 of hoger op een 5-punts Likert-schaal voor MRI-sectie Q1 en Q2 zoals getoond in de Deelnemersvragenlijst.

   2. - Twee MRI-fysici meningen dat sequenties adequaat geoptimaliseerd zijn om te voldoen aan de vereisten voor radiotherapieplanning.

      Beoordeling van sequenties kan inhouden review van specifieke sequentieparameters (volgens internationale richtlijnen over MRI in RT) en karakterisering van geometrische vervorming. De MRI-kenmerken zullen worden vastgelegd en de Fysiciteamvragenlijst zal worden ingevuld.

   3. - Visuele gradering karakteristieken analyse beoordeling 4 of hoger en als acceptabel voor klinische doeleinden beschouwd De geoptimaliseerde sequenties zullen dan worden beoordeeld door minstens 3 onafhankelijke expertclinici om visuele karakteristieken graderingsanalyse uit te voeren en te bepalen of de beelden klinisch acceptabel zijn.

3. Beoordelen van het effect van MRI-CT-integratie in het radiotherapietraject: Tumordefinitie/Doelvolume Afbakening Om het effect van MRI-CT-integratie in het radiotherapietraject te beoordelen, zullen verkregen MRI-scans worden gebruikt naast de CT-planningsscan van de patiënt om de voordelen van MRI in tumorafbakening te bepalen. Dit deel van de studie zal doelvolumeafbakening evalueren met en zonder MRI om het klinische voordeel te bepalen van het beschikbaar hebben van MR-beelden en gefuseerd met de planning-CT-scan op het moment van RT-doelvolumeafbakening door de veranderingen in dosimetrie en doelvolumes te beoordelen wanneer RT wordt gepland met versus zonder MRI. Conformiteitsindices zullen worden berekend om het niveau van overeenstemming tussen de gepaarde plannen te bepalen. De effecten van het opnemen van MRI op het vertrouwenscijfer van de clinicus die de doelvolumes afbakent, zullen ook worden geëvalueerd volgens de Afbakenende Clinicusvragenlijst.

   Een minimale steekproefgrootte van 10 patiënten met MRI-scans zal worden verkregen voor deze vergelijkingsstudies.

4. Trajectontwikkeling Patiënten die MRI nodig hebben voor radiotherapie hebben specifieke vereisten en dit werk heeft tot doel MRI voor radiotherapie zo inclusief mogelijk te maken. Patiënten kunnen bijvoorbeeld lange MRI-scans niet verdragen en mogelijk geen adem-inhouden verdragen die soms nodig zijn. Ze moeten ook op een bepaalde manier worden geïmmobiliseerd om ervoor te zorgen dat ze worden afgebeeld in dezelfde configuratie waarin ze zullen worden afgebeeld voor hun radiotherapiebehandelingen. Kwalitatieve enquêtes zullen worden uitgevoerd om patiëntacceptatie van het hebben van een MRI als onderdeel van het radiotherapiebehandelingsplanningstraject te beoordelen volgens de Deelnemersvragenlijst in Bijlage 6. Patiënttrajecten zullen dan worden ontwikkeld en geïntegreerd in standaard klinische workflow voor tumorsites waar het hebben van MRI beschikbaar op het moment van RT-planning voordelig is gebleken.

Lijn 2 - MRI-geadapteerde radiotherapie Substadies zullen worden ontwikkeld in specifieke tumorsites om het nut van MRI tijdens een radiotherapiekuur te beoordelen (bijvoorbeeld op het middenpunt) om behandelingrespons te beoordelen en radiotherapie aan te passen voor herplanning om zich te richten op de resterende tumor. Het nieuwe plan zal worden vergeleken met het oorspronkelijke radiotherapieplan om de veranderingen in doelvolume, dosimetrie en dosis aan omliggende normale structuren te bepalen. Veranderingen in voorspelde toxiciteit zullen worden bepaald door gebruik van normale weefselcomplicatiemodellen. Als blijkt dat het potentieel voordeel biedt in termen van voorspelde vermindering van toxiciteit, dan zou dit werk dienen als een pilot om het protocol van een toekomstige klinische trial te begeleiden om dit verder te onderzoeken. Een steekproefgrootte van 10 patiënten zal worden verkregen voor deze vergelijkingsstudies.

Inclusie van patiënten in deze studie zal naast hun standaard klinische traject zijn. Deelname zal hun standaard radiotherapietraject niet beïnvloeden en de verkregen MRI is puur voor onderzoeksdoeleinden.

Lijn 3 - Beeldvormingsbiomarkers Substudies zullen MRI-sequenties evalueren die het potentieel hebben om als functionele biomarkers te fungeren, bijvoorbeeld voorspellen van respons op behandeling of waarschijnlijkheid van ontwikkelen van toxiciteit voor geselecteerde tumorsites. Bijvoorbeeld, door gebruik van T2-gewogen en DWI MRI-sequenties kan een maat voor bloedstroom worden berekend en dit wordt verondersteld voorspellend te zijn voor respons op radiotherapie.

Geavanceerde sequenties die zullen worden getest kunnen omvatten (maar niet beperkt tot):

• Diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) inclusief "high-b value" beeldvorming om weefselmicrostructuur te beoordelen.
• Perfusie-gewogen beeldvorming en dynamische contrastversterkte beeldvorming (DCE) om tumormicrovasculatuur te beoordelen.
• Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om de chemische biomarkers aanwezig in de tumor(s) te beoordelen.

Deze beelden/spectra zullen dan worden geanalyseerd. Waar haalbaar, zullen de onderzoekers pilotstudies ontwikkelen die zullen vergelijken met post-behandeling uitkomsten, zoals post-operatieve pathologie, om de omvang van tumorrespons op radiotherapie te beoordelen. Dit zal identificatie van veelbelovende functionele biomarkers mogelijk maken die dan kunnen worden bestudeerd in toekomstige onderzoeksstudies/klinische trials.