MRinRT: Společná studie Univerzity v Swansea a SWWCC. (MRinRT)

Pokroky v technologii radioterapie umožnily, aby se léčba stala konformnější s prudšími dávkovými gradienty, což znamená, že cílové objemy jsou menší a dávka do okolních zdravých tkání je snížena. To je možné částečně díky zlepšením v zobrazování používaném při plánování radioterapie a ve vývoji intenzitou modulované radioterapie. Současný standardní postup pro většinu nádorových lokalit spočívá v tom, že cílové objemy jsou vykresleny na plánovacím CT snímku, s doplňujícími informacemi z diagnostického zobrazování, jako je MRI nebo PET, které lze sloučit s plánovacím CT snímkem. Je známo, že MRI poskytuje jasnější obrazy měkkých tkání a tkáňových rovin, což umožňuje přesnější dávkování cílového objemu. Sloučení MRI s plánovacím CT snímkem pro pomoc při vykreslování cílového objemu je standardním postupem pro určité nádorové lokality, např. mozek, ale ne pro jiné, jako jsou nádory jícnu a žaludku.

Optimalizace MRI protokolů pro nové nádorové lokality Naše skupina provedla průzkumný přehled o použití MRI pro vykreslování cílových objemů v radioterapii u nádorů žaludku a zjistila, že ačkoli existují důkazy o zlepšeném kontrastním rozlišení MRI ve srovnání s CT, klinická užitečnost pro plánování radioterapie zatím nebyla prokázána. Výzkumná skupina také provedla pilotní studii hodnotící přidání MRI k CT plánovacím snímkům pro plánování radioterapie u nádorů žaludku, která prokázala potenciál pro klinický přínos. Omezení této studie byly malý počet pacientů a skutečnost, že použité MRI byly diagnostické snímky optimalizované pro zobrazování jater spíše než pro nádory žaludku. Identifikovaným problémem byla špatná anatomická korelace MRI s plánovacím CT snímkem kvůli rozdílům v naplnění žaludku. Naše studie naváže na tuto práci, aby optimalizovala MRI sekvence pro zlepšení jasnosti zobrazení a identifikovala a standardizovala optimální přípravu před vyšetřením.

Je možné získat řadu MRI sekvencí, z nichž každá poskytuje různé informace. Dále mohou být během získávání obrazu použity kontrastní látky ke zlepšení vizualizace cílové struktury. Volba kontrastní látky a sekvencí závisí na tom, zda je cílem posoudit velikost/lokalizaci nádoru nebo zhodnotit funkční aspekt nádoru, což umožňuje potenciál sloužit jako prediktivní nebo prognostický zobrazovací biomarker. Tato studie si klade za cíl optimalizovat výběr MRI sekvencí pro vykreslování cílových objemů v různých anatomických oblastech a posoudit potenciální dopad MR zobrazování na plánování radioterapie v anatomických oblastech, kde to v současné době není běžnou praxí. Ve Velké Británii probíhá podobná studie, která si klade za cíl optimalizovat MRI sekvence pro použití na MR-Linac (MRI-lineární urychlovač) přístrojích. Naše studie bude následovat podobné principy za účelem optimalizace MRI sekvencí pro plánování radioterapie z samostatných MRI skenerů. Výzkumníci předpokládají, že naše zjištění budou více zobecnitelná ve srovnání s probíhající studií MR-Linac, protože naprostá většina onkologických center ve Velké Británii nemá přístup k přístrojům MR-Linac.

Potenciál pro MRI-adaptivní workflow Radikální (s léčebným záměrem) nebo neoadjuvantní radioterapie je často podávána jako více léčebných frakcí podávaných během několika týdnů. Současný standardní postup spočívá v generování radioterapeutického plánu na základě předléčebného CT plánovacího snímku s vedením z dalších diagnostických vyšetření v závislosti na nádorové lokalitě. Pokud není během léčby zjištěn problém, např. zjištěný procesem ověření nastavení pomocí CBCT (cone-beam CT) během léčby, pacient by dokončil celý průběh léčby podle radioterapeutického plánu založeného na předléčebném CT plánovacím snímku. To nezohledňuje změny v poloze, velikosti nebo tvaru nádoru, které nastanou během celého průběhu radioterapie. Lékaři proto přidávají okraje kolem cílového objemu, aby zohlednili tato potenciální nejistoty, což vede k větším cílovým objemům a zvýšené dávce do okolních normálních struktur, což může vést ke zvýšené toxicitě. Potenciálním řešením tohoto problému by mohlo být opětovné zobrazení a přeplánování během léčebného cyklu, označované jako 'adaptivní radioterapie'. MRI je již využíváno pro adaptivní radioterapeutické workflow, zejména když je k dispozici MR-Linac. Tato studie prozkoumá, zda může být diagnostická MRI použita pro adaptaci RT plánu. Za zmínku stojí, že podobné strategie byly hodnoceny pomocí CBCT s přístupem 'plánu dne' u karcinomu močového měchýře a také probíhá práce hodnotící přínos adaptace RT na základě PET snímku v polovině léčby ve studii PEARL pro nádory orofaryngu.

Zkoumání zobrazovacích biomarkerů MRI může být také použito k určení kvantitativních informací o funkčních biologických procesech pomocí kvantitativních zobrazovacích biomarkerů. Ty jsou definovány jako 'objektivní charakteristika odvozená z in vivo obrazu měřeného na poměrové nebo intervalové škále jako indikátor normálních biologických procesů, patogenních procesů nebo odpovědi na terapeutický zásah'. Současné protokoly zahrnují sekvence, které mohou být použity k odhadu funkčních charakteristik nádoru a okolních tkání, které by mohly sloužit jako biomarker k predikci odpovědi na léčbu nebo pravděpodobnosti, že se u pacienta vyvine toxicita z léčby. Nicméně, validace těchto biomarkerů v klinickém prostředí je omezená, zejména chybí údaje hodnotící opakovatelnost a reprodukovatelnost.

Odůvodnění a rizika/přínosy MRI je neinvazivní zobrazovací technika, která nespoléhá na expozici ionizujícímu záření. Poskytuje jasnější obrazy měkkých tkání a tkáňových rovin, což umožňuje přesnější vykreslování cílového objemu. Přesnější vykreslování může umožnit lékařům používat menší okraje a tím ušetřit okolní normální tkáně před poškozením způsobeným radioterapií, čímž se sníží toxicita.

Toto je neintervenční, prospektivní studie, a proto výzkumníci neočekávají žádné závažné nežádoucí příhody přímo související se skenovacími protokoly. Bude provedeno standardní bezpečnostní vyšetření MRI, aby se minimalizovalo riziko závažných nežádoucích příhod, jako jsou ty způsobené povolením osob, které nejsou bezpečné pro MRI (jak je uvedeno v kritériích vyloučení), aby se přiblížily k magnetickému poli (např. porucha kardiostimulátoru). Tato studie bude zkoumat kontrastem zvýrazněné sekvence pomocí licencovaných intravenózních kontrastních látek na bázi gadolinia. Ty jsou široce používány v klinické praxi a jsou obecně dobře snášeny, ale mohou představovat riziko závažné alergické reakce u 0,004%-0,7% pacientů a pokud jsou podány pacientům s poruchou funkce ledvin, existuje riziko nefrogenní systémové fibrózy. Takové kontrastní látky budou pacientům podávány v souladu s politikou univerzity týkající se kontrastních látek a vždy pod dohledem lékaře.

Příprava účastníka před vyšetřením může být dosažena podáním orálních kontrastních/plnících látek. Ty mohou být použity ke zlepšení viditelnosti sliznice žaludku a k zajištění distenze orgánu, kde je to vhodné. Nejčastěji bylo podávána voda, ale byly zkoumány i další potravinářské, neléčivé kontrastní látky, nejvýznamněji ovocné šťávy, např. ananasová a borůvková, nebo nápoje na bázi mléka. Před podáním podstoupí všichni účastníci kontrolu na alergie. Výběr optimální orální kontrastní látky pro MRI na pomoc plánování radioterapie bude záviset na faktorech, jako je lokalizace onemocnění, účel, pro který mají být získány MRI sekvence, a důležité je i preference pacienta. V současné době je omezené množství publikovaných údajů o tom, která je optimální volbou orální kontrastní látky s ohledem na kvalitu obrazu a také na zkušenost pacienta s užíváním orálních kontrastních látek pro MRI vyšetření.

Pro pacienty účastnící se této studie bude jejich plánování radioterapie podle standardního postupu a jejich zařazení do studie nebude mít žádný vliv na jejich radioterapeutickou cestu.

Hypotézy

1. Optimalizace MRI protokolů MRI protokoly, včetně přípravy účastníka před vyšetřením, mohou být optimalizovány pro podporu plánování radioterapie a aplikovány na nové nádorové lokality a na nádorové lokality, kde je plánování pomocí MRI již standardním postupem.
2. Posouzení účinku integrace MRI-CT v radioterapeutické cestě Integrace MRI s CT plánovacími snímky zlepší vizualizaci a přesnost vykreslování cílových objemů a orgánů v riziku (OARs) a následného plánování radioterapeutické léčby, čímž umožní přesnější podání léčby a snížení toxicity vyvolané radioterapií.
3. MRI-adaptovaná radioterapie MRI-adaptovaná radioterapie je proveditelná napříč více cílovými lokalitami a zlepší klinické výsledky tím, že umožní přesnější dávkování, sníží expozici normálních tkání záření a následně sníží toxicitu související s léčbou.
4. Zobrazovací biomarkery Výzkumníci předpokládají, že současné a nové MRI sekvence jsou proveditelné, prediktivní a prognostické zobrazovací biomarkery, které mohou být vyvinuty a testovány v klinickém prostředí. Kvantitativní MRI má potenciál posoudit odpověď na léčbu, informovat klinické rozhodování a podporovat pacienty při činění informovanějších rozhodnutí o jejich péči.

Cíle studie:

1. Optimalizace MRI protokolů Mít klinicky připravené MRI protokoly pro použití v klinické praxi. To bude zahrnovat optimalizaci MRI sekvencí pro plánování radioterapie, včetně optimalizace přípravy před vyšetřením a zkušenosti pacienta. Počáteční práce se zaměří na 3 nádorové lokality

   1. Jícen a žaludek
   2. Slinivka břišní
   3. Mozek

   Po dokončení těchto podlokací navrhované další anatomické lokality zahrnují:

   • Hlava a krk
   • Hrudník - hrudní stěna a prs
   • Hrudník - plíce
   • Břicho
   • Pánev - mužská
   • Pánev - ženská
2. Posouzení účinku integrace MRI-CT na kvalitu radioterapie Zjistit, zda přidání informací získaných z MRI k současnému CT poskytne lepší vizualizaci anatomie a rozsahu nádoru, čímž se zlepší přesnost radioterapie. Proveditelnost a klinický přínos přidání MRI bude stanoven porovnáním výsledného vykreslování a následného rozložení dávky s použitím pouze CT.

Sekundární cíle:

1. MRI-adaptovaná radioterapie Zjistit, zda opakované MRI snímky provedené během průběhu radioterapie mohou poskytnout další informace oproti samotnému CT, které povedou ke změnám v radioterapeutickém plánu, které povedou k lepším výsledkům pro pacienta. Budou porovnány radioterapeutické plány na začátku a během léčby, s použitím pouze CT versus CT plus MRI skenování. Bude posouzen vliv na rozložení dávky a dopad tohoto na kontrolu nádoru a toxicitu.
2. Zobrazovací biomarkery Identifikovat a vyvinout strukturální a funkční MRI sekvence pro použití jako zobrazovací biomarkery ve vybraných nádorových lokalitách. Tyto biomarkery by mohly být použity k predikci, kteří pacienti mohou mít prospěch z radioterapie a/nebo k posouzení odpovědi na RT během a po léčbě.

Design studie Studie se bude skládat ze tří paralelních směrů. Tyto směry tvoří podkladovou metodologii pro jednotlivé dílčí studie, které budou zkoumat různé nádorové lokality.

Směr 1 - Optimalizace MRI protokolů a posouzení účinku integrace MRI-CT v radioterapeutické cestě

Tento směr bude postupovat ve 4 fázích:

1. Optimalizace MRI protokolů: Počáteční zobrazovací studie zdravých tkání u dobrovolníků Až 15 zdravých dobrovolníků bude skenováno, aby se zjistily nejlepší MRI sekvence a parametry pro získání optimálních snímků zájmového orgánu. Bude také zkoumána a optimalizována příprava tkáně před vyšetřením (např. objem a materiál naplnění žaludku) pro břišní MRI. Snímky budou kvalitativně hodnoceny pro zlepšení kvality obrazu, jako je SNR a kontrast. Budou také zvažovány kompromisy, jako je prodloužení doby vyšetření, aby se vyhodnotila proveditelnost v klinickém prostředí. Tato fáze bude považována za dokončenou, jakmile bude dosaženo níže uvedených kritérií úspěchu.

2. Optimalizace MRI protokolů: Zobrazovací studie nádorové/normální tkáně u pacientů-dobrovolníků Až 20 pacientů na nádorovou lokalitu bude skenováno spolu s jejich standardní léčebnou cestou, aby se zjistily nejlepší MRI sekvence a parametry pro získání nejkvalitnějších snímků nádoru a blízkých zájmových orgánů. Bude také zkoumána a optimalizována příprava tkáně před vyšetřením (např. objem a materiál naplnění žaludku) pro břišní MRI. Cílem by bylo optimalizovat snímky pro lepší přijetí odbornými hodnotiteli a otestovat proveditelnost MRI pro plánování radioterapie u pacientů. Tato fáze bude považována za dokončenou, jakmile bude dosaženo kritérií úspěchu.

   Předem definovaná kritéria úspěchu pro každý orgán/nádorovou lokalitu pro - Směr 1 fáze a Studie zdravých dobrovolníků a fáze b Studie pacientů-dobrovolníků:

   1. - Přijatelnost pro účastníka Odpovědi na dotazník účastníka budou přezkoumány, aby byla zajištěna přijatelnost. To je definováno jako průměrné skóre 4 nebo vyšší na 5bodové Likertově škále pro sekci MRI Q1 a Q2, jak je uvedeno v dotazníku účastníka.

   2. - Názor dvou MRI fyziků, že sekvence jsou adekvátně optimalizovány, aby splňovaly požadavky pro plánování radioterapie.

      Hodnocení sekvencí může zahrnovat přezkoumání specifických parametrů sekvence (podle mezinárodního doporučení pro MRI v RT) a charakterizaci geometrického zkreslení. Charakteristiky MRI budou zaznamenány a bude vyplněn dotazník fyzikálního týmu.

   3. - Analýza vizuálních charakteristik s hodnocením 4 nebo vyšším a považovaným za přijatelné pro klinické účely Optimalizované sekvence pak budou přezkoumány alespoň 3 nezávislými odbornými lékaři za účelem provedení analýzy vizuálních charakteristik a stanovení, zda jsou snímky klinicky přijatelné.

3. Posouzení účinku integrace MRI-CT v radioterapeutické cestě: Definice nádoru/Vykreslování cílového objemu Pro posouzení účinku integrace MRI-CT v radioterapeutické cestě budou získané MRI snímky použity spolu s CT plánovacím snímkem pacienta k určení přínosů MRI v vykreslování nádoru. Tato část studie vyhodnotí vykreslování cílového objemu s a bez MRI, aby určila klinický přínos dostupnosti MR snímků a jejich sloučení s plánovacím CT snímkem v době vykreslování RT cílového objemu posouzením změn v dozimetrii a cílových objemech, když je RT plánována s MRI versus bez MRI. Budou vypočteny konformitní indexy, aby se určila míra shody mezi spárovanými plány. Bude také vyhodnocen vliv zahrnutí MRI na hodnocení důvěry lékaře, který vykresluje cílové objemy, podle dotazníku lékaře vykreslujícího.

   Pro tyto srovnávací studie bude získán minimální vzorek 10 pacientů s MRI snímky.

4. Vývoj cesty Pacienti potřebující MRI pro radioterapii mají specifické požadavky a tato práce si klade za cíl učinit MRI pro radioterapii co nejvíce inkluzivní. Například pacienti nemusí tolerovat dlouhé MRI skeny a nemusí tolerovat zadržení dechu, které je někdy potřeba. Také mohou potřebovat být nějakým způsobem imobilizováni, aby bylo zajištěno, že jsou snímkováni ve stejné konfiguraci, v jaké budou snímkováni pro jejich radioterapeutickou léčbu. Budou provedeny kvalitativní průzkumy k posouzení přijetí pacientů zařazení MRI jako součásti cesty plánování radioterapeutické léčby podle dotazníku účastníka v příloze 6. Pacientské cesty pak budou vyvinuty a integrovány do standardního klinického workflow pro nádorové lokality, kde bylo prokázáno, že dostupnost MRI v době plánování RT je přínosná.

Směr 2 - MRI-adaptovaná radioterapie Dílčí studie budou vyvinuty pro specifické nádorové lokality k posouzení užitečnosti MRI během průběhu radioterapie (např. v polovině) k posouzení léčebné odpovědi a umožnění adaptace radioterapie pro přeplánování zaměřené na reziduální nádor. Nový plán bude porovnán s původním radioterapeutickým plánem, aby se určily změny v cílovém objemu, dozimetrii a dávce do okolních normálních struktur. Změny v predikované toxicitě budou stanoveny pomocí modelů komplikací normálních tkání. Pokud bude zjištěno, že poskytuje potenciální přínos z hlediska predikovaného snížení toxicity, pak by tato práce sloužila jako pilotní studie k vedení protokolu budoucí klinické studie, která by to dále prozkoumala. Pro tyto srovnávací studie bude získán vzorek 10 pacientů.

Zařazení pacientů do této studie bude probíhat spolu s jejich standardní klinickou cestou. Účast neovlivní jejich standardní radioterapeutickou cestu a získané MRI je čistě pro výzkumné účely.

Směr 3 - Zobrazovací biomarkery Dílčí studie vyhodnotí MRI sekvence, které mají potenciál sloužit jako funkční biomarkery, např. predikující odpověď na léčbu nebo pravděpodobnost vzniku toxicity pro vybrané nádorové lokality. Například pomocí T2-vážených a DWI MRI sekvencí lze vypočítat míru průtoku krve a předpokládá se, že to je prediktivní pro odpověď na radioterapii.

Pokročilé sekvence, které mají být testovány, mohou zahrnovat (ale nejsou omezeny na):

• Difuzně vážené zobrazování (DWI) včetně zobrazování s "vysokou hodnotou b" pro posouzení mikrostruktury tkáně.
• Perfuzně vážené zobrazování a dynamické kontrastem zvýrazněné zobrazování (DCE) pro posouzení mikrovaskulatury nádoru.
• Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) pro posouzení chemických biomarkerů přítomných v nádoru(nádorech).

Tyto snímky/spektra pak budou analyzovány. Kde je to proveditelné, výzkumníci vyvinou pilotní studie, které budou porovnávány s výsledky po léčbě, jako je pooperační patologie, aby se posoudil rozsah odpovědi nádoru na radioterapii. To umožní identifikaci slibných funkčních biomarkerů, které pak mohou být studovány v budoucích výzkumných studiích/klinických studiích.