MRinRT: Swansea University og SWWCC Samarbejdsundersøgelse. (MRinRT)

Baggrund Fremskridt inden for stråleterapiteknologi har gjort behandlinger mere konformale med stejlere dosisgradienter, hvilket betyder, at målvolumener er mindre og dosis til omkringliggende normalt væv reduceret. Dette er muligt delvist på grund af forbedringer i billeddannelse brugt i stråleterapiplanlægning og i udviklingen af intensitetsmoduleret stråleterapi. Den nuværende standardbehandling for de fleste tumorsæder er, at målvolumener afgrænses på en planlægnings-CT-scanning, med yderligere information fra diagnostisk billeddannelse såsom MR eller PET, der kan fusioneres med planlægnings-CT-scanningen. Det vides, at MR giver klarere billeder af blødt væv og vævsplan, hvilket muliggør mere præcis målvolumenlevering. Fusion af MR med planlægnings-CT-scanningen for at hjælpe med målvolumenafgrænsning er standardbehandling for visse tumorsæder, f.eks. hjerne, men ikke for andre såsom øsofagogastriske kræftformer.

Optimering af MR-protokoller for nye tumorsæder Vores gruppe gennemførte en omfattende gennemgang af brugen af MR til stråleterapi-målvolumenafgrænsning for mavekræft og har fundet, at selvom der er bevis for forbedret kontrastopløsning med MR sammenlignet med CT, er den kliniske nytte til stråleterapiplanlægning endnu ikke påvist. Forskningsgruppen har også udført et pilotstudie, der vurderer tilføjelsen af MR til CT-planlægningsscanninger til stråleterapiplanlægning for mavekræft, som viste potentiale for klinisk fordel. Begrænsningerne i dette studie var små patienttal og at de anvendte MR-scanninger var diagnostiske scanninger optimeret til leverbilleddannelse frem for mavekræft. Et identificeret problem var dårlig anatomisk korrelation mellem MR og CT-planlægningsscanning på grund af forskelle i mavefyldning. Vores studie vil bygge videre på dette arbejde for at optimere MR-sekvenserne til forbedret billedklarhed og for at identificere og standardisere optimal præundersøgelsesforberedelse.

Det er muligt at indhente en række MR-sekvenser, hvor hver giver forskellig information. Desuden kan kontrastmidler anvendes under billedindhentning for at forbedre visualiseringen af det interesserende mål. Valget af kontrastmiddel og sekvenser afhænger af, om målet er at vurdere størrelsen/placeringen af tumoren eller at vurdere en funktionel aspekt af tumoren, der giver mulighed for at fungere som en prædiktiv eller prognostisk billedbiomarkør. Dette studie har til formål at optimere valget af MR-sekvenser til målvolumenafgrænsning i forskellige anatomiske regioner og at vurdere den potentielle indvirkning af MR-billeddannelse på stråleterapiplanlægning i anatomiske regioner, hvor det ikke i øjeblikket er rutinepraksis. I Storbritannien er der et igangværende lignende studie, der har til formål at optimere MR-sekvenserne til brug på MR-lineær accelerator (MR-Linac) maskiner. Vores studie vil følge lignende principper for at optimere MR-sekvenser til stråleterapiplanlægning fra fritstående MR-scannere. Forskerne formoder, at vores resultater vil være mere generaliserbare sammenlignet med det rekrutterende MR-Linac-studie, da langt størstedelen af britiske onkologicentre ikke har adgang til MR-Linac-maskiner.

Potentialet for en MR-adaptiv arbejdsgang Radikal (helbredelseshensigtsmæssig) eller neoadjuvant stråleterapibehandling gives ofte som flere behandlingsfraktioner over flere uger. Den nuværende standardbehandling er at generere en stråleterapiplan baseret på en præbehandlings-CT-planlægningsscanning med vejledning fra yderligere diagnostiske undersøgelser afhængigt af tumorsæde. Medmindre der opdages et problem under behandlingen, f.eks. opdaget af den under behandlingen anvendte cone-beam CT (CBCT) opsætningsverifikationsproces, vil patienten gennemføre hele deres behandlingsforløb i henhold til stråleterapiplanen baseret på præbehandlings-CT-planlægningsscanningen. Dette tager ikke højde for ændringer i tumorposition, størrelse eller form, der forekommer gennem hele stråleterapibehandlingsforløbet. Klinikere tilføjer derfor marginer omkring målvolumenet for at tage højde for disse potentielle usikkerheder, hvilket fører til større målvolumener og øget dosis til omkringliggende normale strukturer, hvilket kan føre til øget toksicitet. En potentiel løsning på dette problem kunne være at genindhente billeder og genplanlægge under behandlingsforløbet, kaldet 'adaptiv stråleterapi'. MR anvendes allerede til adaptiv stråleterapi-arbejdsgang, især når en MR-Linac er tilgængelig. Dette studie vil undersøge, om en diagnostisk MR kan anvendes til RT-planadaptation. Bemærkelsesværdigt er lignende strategier blevet vurderet ved brug af CBCT med en 'plan for dagen'-tilgang ved blærekræft, og der er også igangværende arbejde, der vurderer fordelen ved at adaptere RT baseret på en midt-i-behandlingen PET-scanning i PEARL-studiet for orofaryngeal kræft.

Udforskning af billedbiomarkører MR kan også bruges til at bestemme kvantitativ information om funktionelle biologiske processer via brug af kvantitative billedbiomarkører. Disse defineres som 'en objektiv karakteristika afledt fra et in vivo-billede målt på et forhold- eller intervalskala som en indikator for normale biologiske processer, patogene processer eller et svar på en terapeutisk intervention'. Nuværende protokoller inkluderer sekvenser, der kan bruges til at estimere funktionelle karakteristika af en tumor og omkringliggende væv, der kan fungere som en biomarkør til at forudsige respons på behandling eller sandsynlighed for, at en patient udvikler toksicitet fra behandling. Der er dog begrænset validering af disse biomarkører i kliniske sammenhænge, især mangler der data, der vurderer repeterbarhed og reproducerbarhed.

Begrundelse og risici/fordele MR er en ikke-invasiv billeddannelsteknik, der ikke er afhængig af ioniserende strålingseksponering. Det giver klarere billeder af blødt væv og vævsplan, hvilket muliggør mere præcis målvolumenafgrænsning. Mere præcis afgrænsning kan muliggøre klinikere at bruge mindre marginer og dermed skåne omkringliggende normalt væv fra stråleterapi-induceret skade, hvilket reducerer toksicitet.

Dette er et ikke-interventionelt, prospektivt studie, og derfor forventer forskerne ikke nogen alvorlige bivirkninger direkte relateret til scanningprotokollerne. Standard MR-sikkerhedsscreening vil blive gennemført for at minimere risikoen for alvorlige bivirkninger såsom dem forårsaget af at tillade ikke-MR-sikre individer (som beskrevet i eksklusionskriterierne) at nærme sig magnetfeltet (f.eks. fejlfunktion af hjertestimulator). Dette studie vil undersøge kontrastforstærkede sekvenser ved brug af licenserede IV gadolinium-baserede kontrastmidler. Disse er bredt anvendt i klinisk praksis og er generelt vel tolereret, men kan udgøre en risiko for alvorlig allergisk reaktion hos 0,004%-0,7% patienter, og hvis de gives til patienter med nedsat nyrefunktion, er der en risiko for nefrogen systemisk fibrose. Sådanne kontrastmidler vil blive givet til patienter i overensstemmelse med universitetets kontrastmiddelpolitik og altid under overvågning af en kliniker.

Præundersøgelsesdeltagerforberedelse kan opnås gennem administration af orale kontrast-/fyldemidler. Disse kan bruges til at forbedre synligheden af maveslimhinden og give organdistension, hvor det er passende. Mest almindeligt er der administreret vand, men andre fødevaregodkendte, ikke-medicinske kontrastmidler er blevet udforsket, mest bemærkelsesværdigt frugtjuice f.eks. ananas og blåbær, eller mælkebaserede drikke. Før administration vil alle deltagere gennemgå en allergikontrol. Valg af det optimale orale kontrastmiddel til MR for at hjælpe med stråleterapiplanlægning vil afhænge af faktorer som sygdomsplacering, formålet med hvilken MR-sekvenser skal indhentes og vigtigst patientpræference. Der er i øjeblikket begrænsede offentliggjorte data vedrørende, hvad der er det optimale valg af oralt kontrastmiddel med hensyn til billedkvaliteten og også patientoplevelsen af at indtage orale kontrastmidler til MR-scanninger.

For patienter, der deltager i dette studie, vil deres stråleterapiplanlægning være som standardbehandling, og deres inklusion i studiet vil ikke have nogen effekt på deres stråleterapiforløb.

Hypoteser

1. Optimering af MR-protokoller MR-protokoller, inklusive præundersøgelsesdeltagerforberedelse, kan optimeres for at understøtte stråleterapiplanlægning og anvendes på nye tumorsæder og til tumorsæder, hvor MR-planlægning allerede er en standardbehandling.
2. Vurdere effekten af MR-CT-integration i stråleterapiforløbet Integrationen af MR med CT-planlægningsscanninger vil forbedre visualisering og nøjagtighed af afgrænsning af målvolumener og risikoorganer (OAR'er) og efterfølgende stråleterapibehandlingsplanlægning, hvilket muliggør mere præcis behandlingslevering og reducerer stråleterapi-induceret toksicitet.
3. MR-adaptiv stråleterapi MR-adaptiv stråleterapi er gennemførlig på tværs af flere målområder og vil forbedre kliniske resultater ved at muliggøre mere præcis dosislevering, reducere strålingseksponering til normalt væv og dermed nedsætte behandlingsrelateret toksicitet.
4. Billedbiomarkører Forskerne formoder, at nuværende og nye MR-sekvenser er gennemførlige, prædiktive og prognostiske billedbiomarkører, der kan udvikles og testes i den kliniske sammenhæng. Kvantitativ MR har potentialet til at vurdere behandlingsrespons, informere klinisk beslutningstagning og støtte patienter i at træffe mere informerede valg om deres pleje.

Studiemål:

1. Optimering af MR-protokoller At have klinisk klar MR-protokoller til brug i klinisk praksis. Dette vil indebære optimering af MR-sekvenser til stråleterapiplanlægning, inklusive optimering af præundersøgelsesforberedelse og patientoplevelse. Indledende arbejde vil fokusere på 3 tumorsæder

   1. Øsofagogastrisk
   2. Bugspytkirtel
   3. Hjerne

   Ved afslutning af disse undersæder foreslås yderligere anatomiske områder inkluderet:

   • Hoved og hals
   • Thorax - brystvæg og bryst
   • Thorax - lunge
   • Abdomen
   • Bækken - mand
   • Bækken - kvinde
2. Vurdere effekten af MR-CT-integration på kvaliteten af stråleterapi At afgøre, om tilføjelsen af informationen indhentet fra MR, ud over den nuværende CT, vil give overlegen visualisering af anatomi og tumorens udstrækning, hvilket forbedrer nøjagtigheden af stråleterapi. Gennemførligheden og den kliniske fordel ved tilføjelsen af MR vil blive bestemt ved at sammenligne den resulterende afgrænsning og efterfølgende dosisfordeling med den, der bruger CT alene.

Sekundære mål:

1. MR-adaptiv stråleterapi At afgøre, om gentagne MR-scanninger foretaget under et stråleterapiforløb kan give yderligere information ud over CT alene, der vil informere om ændringer i stråleterapiplanen, der fører til bedre resultater for patienten. Stråleterapiplaner ved start og under behandling, ved brug af CT alene versus CT plus MR-scanning, vil blive sammenlignet. Effekten på dosisfordeling og indvirkningen heraf på tumorkontrol og toksicitet vil blive vurderet.
2. Billedbiomarkører Identificere og udvikle strukturelle og funktionelle MR-sekvenser til brug som billedbiomarkører i udvalgte tumorsæder. Disse biomarkører kunne bruges til at forudsige, hvilke patienter der kan drage fordel af stråleterapi og/eller vurdere respons på RT under og efter behandling.

Studiedesign Studiet vil bestå af tre parallelle tråde. Disse tråde danner den underliggende metodologi for individuelle delstudier, der vil undersøge forskellige tumorsæder.

Tråd 1 - Optimering af MR-protokoller og vurdering af effekten af MR-CT-integration i stråleterapiforløbet

Denne tråd vil fremskride over 4 stadier:

1. Optimering af MR-protokoller: Sunde frivillige indledende billeddannelsesstudier af normalt væv Op til 15 sunde frivillige vil blive scannet for at fastslå de bedste MR-sekvenser og parametre for at opnå optimale billeder af det interesserende organ. Præundersøgelsesvævsforberedelse (f.eks. mavefyldningsvolumener og materiale) til abdominal MR vil også blive undersøgt og optimeret. Billeder vil blive vurderet kvalitativt for forbedringer i billedkvalitet, såsom SNR og kontrast. Afvejninger, såsom øget undersøgelsestid, vil også blive overvejet for at evaluere gennemførlighed i en klinisk sammenhæng. Dette stadium vil blive betragtet som afsluttet, når nedenstående succes kriterier er opnået.

2. Optimering af MR-protokoller: Patientfrivillige billeddannelsesstudier af tumor/normalt væv Op til 20 patienter pr. tumorsæde vil blive scannet sammen med deres standardbehandlingsforløb for at fastslå de bedste MR-sekvenser og parametre for at opnå den højeste kvalitet af billeder af tumoren og nærliggende interesserende organer. Præundersøgelsesvævsforberedelse (f.eks. mavefyldningsvolumener og materiale) til abdominal MR vil også blive undersøgt og optimeret. Målet vil være at optimere billeder for forbedret ekspertbedømmelsesaccept og teste gennemførligheden af MR til stråleterapiplanlægning hos patienter. Dette stadium vil blive betragtet som afsluttet, når succes kriteriet er opnået.

   Foruddefinerede succes kriterier for hvert organ/tumorsæde for - Tråd 1 stadium a Sunde frivillige og stadium b Patientfrivillige studier:

   1. - Deltageracceptabilitet Deltagerspørgeskemarespons vil blive gennemgået for at sikre acceptabilitet. Dette defineres som en gennemsnitlig score på 4 eller højere på en 5-punkts Likert-skala for MR-sektionen Q1 og Q2 som vist i Deltagerspørgeskemaet.

   2. - To MR-fysikeres meninger, at sekvenser er tilstrækkeligt optimeret til at opfylde kravene til stråleterapiplanlægning.

      Vurdering af sekvenser kan inkludere gennemgang af specifikke sekvensparametre (efter international vejledning om MR i RT) og geometrisk forvrængningskarakterisering. MR-karakteristika vil blive registreret, og Fysikerteamets spørgeskema vil blive udfyldt.

   3. - Visuel gradueringskarakteristikanalyse bedømmelse 4 eller højere og anset acceptable til kliniske formål De optimerede sekvenser vil derefter blive gennemgået af mindst 3 uafhængige ekspertklinikere for at udføre visuel karakteristikgradueringsanalyse og afgøre, om billederne er klinisk acceptable.

3. Vurdering af effekten af MR-CT-integration i stråleterapiforløbet: Tumordefinition/Målvolumenafgrænsning For at vurdere effekten af MR-CT-integration i stråleterapiforløbet vil indhentede MR-scanninger bruges sammen med patientens CT-planlægningsscanning for at bestemme fordelene ved MR i tumorenafgrænsning. Denne del af studiet vil evaluere målvolumenafgrænsning med og uden MR for at bestemme den kliniske fordel ved at have MR-billeder tilgængelige og fusioneret med planlægnings-CT-scanningen på tidspunktet for RT-målvolumenafgrænsning ved at vurdere ændringer i dosimetri og målvolumener, når RT planlægges med vs uden MR. Konformitetsindekser vil blive beregnet for at bestemme graden af overensstemmelse mellem de parvise planer. Effekterne af inkludering af MR på klinikerens tillidsbedømmelse ved afgrænsning af målvolumener vil også blive evalueret i henhold til Afgrænsningsklinikerspørgeskemaet.

   En minimumsstørrelse på 10 patienter med MR-scanninger vil blive indhentet til disse sammenligningsstudier.

4. Forløbsudvikling Patienter, der har brug for MR til stråleterapi, har særlige krav, og dette arbejde har til formål at gøre MR til stråleterapi så inkluderende som muligt. For eksempel kan patienterne muligvis ikke tolerere lange MR-scanninger og muligvis ikke tolerere vejtrækningspauser, der undertiden er nødvendige. De kan også have brug for at blive immobiliseret på en eller anden måde for at sikre, at de bliver billeddannet i den samme konfiguration, som de vil blive billeddannet for deres stråleterapibehandlinger. Kvalitative undersøgelser vil blive foretaget for at vurdere patientaccept af at have en MR som en del af stråleterapibehandlingsplanlægningsforløbet i henhold til Deltagerspørgeskemaet i Bilag 6. Patientforløb vil derefter blive udviklet og integreret i standard klinisk arbejdsgang for tumorsæder, hvor det at have MR tilgængelig på tidspunktet for RT-planlægning har vist sig at være fordelagtigt.

Tråd 2 - MR-adaptiv stråleterapi Delstudier vil blive udviklet i specifikke tumorsæder for at vurdere nytten af MR under et stråleterapiforløb (f.eks. på midtpunktet) for at vurdere behandlingsrespons og tillade stråleterapi at blive adapteret til genplanlægning for at fokusere på den resterende tumor. Den nye plan vil blive sammenlignet med den oprindelige stråleterapiplan for at bestemme ændringer i målvolumen, dosimetri og dosis til omkringliggende normale strukturer. Ændringer i forudsagt toksicitet vil blive bestemt ved brug af normalt væv komplikationsmodeller. Hvis det viser sig at give potentiel fordel i form af forudsagt reduktion i toksicitet, ville dette arbejde fungere som en pilot til at guide protokollen for et fremtidigt klinisk forsøg for at undersøge dette yderligere. En stikprøvestørrelse på 10 patienter vil blive indhentet til disse sammenligningsstudier.

Inklusion af patienter i dette studie vil være sammen med deres standard kliniske forløb. Deltagelse vil ikke påvirke deres standard stråleterapiforløb, og den indhentede MR er udelukkende til forskningsformål.

Tråd 3 - Billedbiomarkører Delstudier vil evaluere MR-sekvenser, der har potentiale til at fungere som funktionelle biomarkører f.eks. forudsigelse af respons på behandling eller sandsynlighed for at udvikle toksicitet for udvalgte tumorsæder. For eksempel kan der ved brug af T2-vægtede og DWI MR-sekvenser beregnes et mål for blodgennemstrømning, og dette formodes at være prædiktivt for respons på stråleterapi.

Avancerede sekvenser, der skal testes, kan inkludere (men ikke begrænset til):

• Diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) inklusive "høj-b-værdi" billeddannelse for at vurdere vævs mikrostruktur.
• Perfusionsvægtet billeddannelse og dynamisk kontrastforstærket billeddannelse (DCE) for at vurdere tumor mikrovaskulatur.
• Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) for at vurdere de kemiske biomarkører til stede i tumor(erne).

Disse billeder/spektra vil derefter blive analyseret. Hvor det er muligt, vil forskerne udvikle pilotstudier, der vil sammenligne med post-behandlingsresultater, såsom postoperativ patologi, for at vurdere omfanget af tumorrespons på stråleterapi. Dette vil muliggøre identifikation af lovende funktionelle biomarkører, der derefter kan studeres i fremtidige forskningsstudier/kliniske forsøg.