MRinRT: Estudo de Colaboração entre a Universidade de Swansea e a SWWCC. (MRinRT)

Os avanços na tecnologia de radioterapia têm permitido que os tratamentos se tornem mais conformais com gradientes de dose mais acentuados, o que significa que os volumes-alvo são mais pequenos e a dose nos tecidos normais circundantes é reduzida. Isto é possível, em parte, devido a melhorias na imagem utilizada no planeamento de radioterapia e no desenvolvimento da Radioterapia de Intensidade Modulada. O padrão atual de cuidados para a maioria dos locais tumorais é que os volumes-alvo sejam delineados numa tomografia computorizada (TC) de planeamento, com informações adicionais de imagem diagnóstica, como ressonância magnética (RM) ou PET, que podem ser fundidas com a TC de planeamento. Sabe-se que a RM fornece imagens mais nítidas dos tecidos moles e dos planos teciduais, permitindo uma entrega mais precisa do volume-alvo. A fusão da RM com a TC de planeamento para auxiliar na delineação do volume-alvo é um padrão de cuidados para certos locais tumorais, por exemplo, cérebro, mas não para outros, como cancros esófago-gástricos.

Otimização de protocolos de RM para novos locais tumorais O nosso grupo realizou uma revisão de âmbito sobre o uso da RM para a delineação do volume-alvo de radioterapia em cancros gástricos e verificou que, embora haja evidências de uma melhor resolução de contraste com a RM em comparação com a TC, a utilidade clínica para o planeamento de radioterapia ainda não foi demonstrada. O grupo de investigação também realizou um estudo piloto que avaliou a adição da RM às TCs de planeamento para o planeamento de radioterapia em cancros gástricos, o qual demonstrou potencial para benefício clínico. As limitações deste estudo foram o pequeno número de doentes e o facto de as RMs utilizadas serem exames diagnósticos otimizados para imagem hepática em vez de cancros gástricos. Um problema identificado foi a fraca correlação anatómica da RM com a TC de planeamento devido a diferenças no enchimento gástrico. O nosso estudo irá basear-se neste trabalho para otimizar as sequências de RM para melhorar a clareza da imagem e para identificar e padronizar a preparação pré-exame ideal.

É possível adquirir uma variedade de sequências de RM, cada uma fornecendo informações diferentes. Além disso, agentes de contraste podem ser usados durante a aquisição da imagem para melhorar a visualização do alvo de interesse. A escolha do agente de contraste e das sequências depende se o objetivo é avaliar o tamanho/localização do tumor ou avaliar um aspeto funcional do tumor, permitindo o potencial de atuar como um biomarcador de imagem preditivo ou prognóstico. Este estudo visa otimizar a escolha das sequências de RM para a delineação do volume-alvo em várias regiões anatómicas e avaliar o impacto potencial da imagem por RM no planeamento de radioterapia em regiões anatómicas onde atualmente não é prática de rotina. No Reino Unido, está em curso um estudo semelhante que visa otimizar as sequências de RM para uso em máquinas de Acelerador Linear com RM (MR-Linac). O nosso estudo seguirá princípios semelhantes para otimizar as sequências de RM para planeamento de radioterapia a partir de scanners de RM autónomos. Os investigadores postulam que as nossas descobertas serão mais generalizáveis em comparação com o estudo de recrutamento MR-Linac, uma vez que a grande maioria dos Centros de Oncologia do Reino Unido não tem acesso a máquinas MR-Linac.

O potencial para um fluxo de trabalho adaptativo por RM A radioterapia radical (com intenção curativa) ou neoadjuvante é frequentemente administrada como múltiplas frações de tratamento ao longo de várias semanas. O padrão atual de cuidados é gerar um plano de radioterapia com base numa TC de planeamento pré-tratamento, com orientação de investigações diagnósticas adicionais dependendo do local do tumor. A menos que seja detetado um problema durante o tratamento, por exemplo, detetado pelo processo de verificação de configuração da TC de cone (CBCT) durante o tratamento, o doente completaria todo o seu curso de tratamento de acordo com o plano de radioterapia baseado na TC de planeamento pré-tratamento. Isto não tem em conta as mudanças na posição, tamanho ou forma do tumor que ocorrem ao longo de todo o curso de tratamento de radioterapia. Por conseguinte, os clínicos adicionam margens em torno do volume-alvo para contabilizar estas incertezas potenciais, levando a volumes-alvo maiores e aumento da dose para estruturas normais circundantes, o que pode levar a uma maior toxicidade. Uma solução potencial para este problema poderia ser re-imaginar e re-planear durante o curso de tratamento, denominado 'radioterapia adaptativa'. A RM já é utilizada para o fluxo de trabalho de radioterapia adaptada, particularmente quando um MR-Linac está disponível. Este estudo irá explorar se uma RM diagnóstica pode ser usada para adaptação do plano de RT. De notar, estratégias semelhantes foram avaliadas usando CBCT com uma abordagem de 'plano do dia' no cancro da bexiga e também há trabalho em curso a avaliar o benefício de adaptar a RT com base numa PET a meio do tratamento no estudo PEARL para cancros orofaríngeos.

Explorando Biomarcadores de Imagem A RM também pode ser usada para determinar informação quantitativa sobre processos biológicos funcionais, através do uso de biomarcadores de imagem quantitativos. Estes são definidos como 'uma característica objetiva derivada de uma imagem in vivo medida numa escala de razão ou intervalo como um indicador de processos biológicos normais, processos patogénicos, ou uma resposta a uma intervenção terapêutica'. Os protocolos atuais incluem sequências que podem ser usadas para estimar características funcionais de um tumor e tecidos circundantes que poderiam atuar como um biomarcador para prever a resposta ao tratamento ou a probabilidade de um doente desenvolver toxicidade devido ao tratamento. No entanto, há validação limitada destes biomarcadores em contextos clínicos, em particular há uma falta de dados que avaliem a repetibilidade e a reprodutibilidade.

Fundamentação e Riscos/Benefícios A RM é uma técnica de imagem não invasiva que não depende da exposição a radiação ionizante. Fornece imagens mais nítidas dos tecidos moles e dos planos teciduais, permitindo uma delineação mais precisa do volume-alvo. Uma delineação mais precisa pode permitir aos clínicos usar margens mais pequenas e, portanto, poupar os tecidos normais circundantes de danos induzidos pela radioterapia, reduzindo assim a toxicidade.

Este é um estudo não intervencionista, prospetivo e, portanto, os investigadores não antecipam quaisquer eventos adversos graves diretamente relacionados com os protocolos de digitalização. Será realizada uma triagem de segurança padrão de RM para minimizar o risco de eventos adversos graves, como os causados por permitir que indivíduos não seguros para RM (conforme delineado nos critérios de exclusão) se aproximem do campo magnético (por exemplo, mau funcionamento de pacemaker cardíaco). Este estudo irá investigar sequências com contraste usando agentes de contraste intravenosos à base de gadolínio licenciados. Estes são amplamente utilizados na prática clínica e são geralmente bem tolerados, mas podem apresentar um risco de reação alérgica grave em 0,004%-0,7% dos doentes e, se administrados a doentes com função renal comprometida, há um risco de fibrose nefrogénica sistémica. Tais agentes de contraste serão administrados aos doentes de acordo com a política de agentes de contraste da universidade e sempre sob a supervisão de um clínico.

A preparação pré-exame do participante pode ser alcançada através da administração de agentes de contraste/distensão orais. Estes podem ser usados para melhorar a visibilidade do revestimento do estômago e fornecer distensão do órgão quando apropriado. Mais comumente, a água tem sido administrada, mas outros agentes de contraste alimentares, não medicinais, foram explorados, mais notavelmente sumos de fruta, por exemplo, ananás e mirtilo, ou bebidas à base de leite. Antes da administração, todos os participantes serão submetidos a uma verificação de alergias. A seleção do agente de contraste oral ideal para RM para auxiliar o planeamento de radioterapia dependerá de fatores como a localização da doença, o propósito para o qual as sequências de RM serão obtidas e, importante, a preferência do doente. Atualmente, há dados publicados limitados sobre qual é a escolha ideal de agente de contraste oral em relação à qualidade da imagem e também à experiência do doente ao tomar agentes de contraste orais para exames de RM.

Para os doentes que participam neste estudo, o seu planeamento de radioterapia será conforme o padrão de cuidados e a sua inclusão no estudo não terá qualquer efeito no seu percurso de radioterapia.

Hipóteses

1. Otimização de protocolos de RM Os protocolos de RM, incluindo a preparação pré-exame do participante, podem ser otimizados para apoiar o planeamento de radioterapia e aplicados a novos locais tumorais e a locais tumorais onde o planeamento por RM já é um padrão de cuidados.
2. Avaliar o efeito da Integração RM-TC no percurso de radioterapia A integração da RM com as TCs de planeamento melhorará a visualização e a precisão da delineação dos volumes-alvo e dos órgãos em risco (OARs) e o subsequente planeamento do tratamento de radioterapia, permitindo assim uma entrega de tratamento mais precisa e reduzindo a toxicidade induzida pela radioterapia.
3. Radioterapia Adaptada por RM A radioterapia adaptada por RM é viável em múltiplos locais-alvo e melhorará os resultados clínicos ao permitir uma entrega de dose mais precisa, reduzir a exposição à radiação dos tecidos normais e, consequentemente, diminuir a toxicidade relacionada com o tratamento.
4. Biomarcadores de Imagem Os investigadores hipotetizam que as sequências de RM atuais e novas são biomarcadores de imagem viáveis, preditivos e prognósticos que podem ser desenvolvidos e testados no contexto clínico. A RM quantitativa tem o potencial de avaliar a resposta ao tratamento, informar a tomada de decisão clínica e apoiar os doentes na tomada de escolhas mais informadas sobre os seus cuidados.

Objetivos do Estudo:

1. Otimização de protocolos de RM Ter protocolos de RM clinicamente prontos para uso na prática clínica. Isto implicará otimizar sequências de RM para planeamento de radioterapia, incluindo otimizar a preparação pré-exame e a experiência do doente. O trabalho inicial focar-se-á em 3 locais tumorais

   1. Esófago-gástrico
   2. Pâncreas
   3. Cérebro

   Após a conclusão destes sublocais, os locais anatómicos adicionais propostos incluem:

   • Cabeça e Pescoço
   • Tórax - parede torácica e mama
   • Tórax - pulmão
   • Abdómen
   • Pélvis - masculino
   • Pélvis - feminino
2. Avaliar o efeito da Integração RM-TC na qualidade da radioterapia Determinar se a adição da informação adquirida da RM, além da TC atual, fornecerá uma visualização superior da anatomia e extensão do tumor, melhorando a precisão da radioterapia. A viabilidade e o benefício clínico da adição da RM serão determinados comparando a delineação resultante e a subsequente distribuição de dose com a que usa apenas TC.

Objetivos Secundários:

1. Radioterapia Adaptada por RM Determinar se repetidos exames de RM realizados durante um curso de radioterapia podem fornecer informações adicionais além da TC apenas, que informarão mudanças no plano de radioterapia que levam a melhores resultados para o doente. Serão comparados os planos de radioterapia no início e durante o tratamento, usando apenas TC versus TC mais RM. Será avaliado o efeito na distribuição da dose e o impacto disto no controlo do tumor e na toxicidade.
2. Biomarcadores de Imagem Identificar e desenvolver sequências de RM estruturais e funcionais para uso como biomarcadores de imagem em locais tumorais selecionados. Estes biomarcadores poderiam ser usados para prever quais os doentes que podem beneficiar da radioterapia e/ou avaliar a resposta à RT durante e após o tratamento.

Desenho do Estudo O estudo consistirá em três vertentes paralelas. Estas vertentes formam a metodologia subjacente para subestudos individuais que investigarão diferentes locais tumorais.

Vertente 1 - Otimizar protocolos de RM e avaliar o efeito da integração RM-TC no percurso de radioterapia

Esta vertente progredirá ao longo de 4 etapas:

1. Otimização de protocolos de RM: Estudos de Imagem Iniciais de Tecido Normal em Voluntários Saudáveis Até 15 voluntários saudáveis serão digitalizados para determinar as melhores sequências e parâmetros de RM para obter imagens ótimas do órgão de interesse. A preparação tecidual pré-exame (por exemplo, volumes e material de enchimento gástrico) para RM abdominal também será examinada e otimizada. As imagens serão avaliadas qualitativamente para melhorias na qualidade da imagem, como SNR e contraste. Compensações, como o aumento do tempo de exame, também serão consideradas para avaliar a viabilidade num contexto clínico. Esta etapa será considerada concluída assim que os critérios de sucesso abaixo forem alcançados.

2. Otimização de protocolos de RM: Estudos de Imagem de Tumor/Tecido Normal em Voluntários Doentes Até 20 doentes por local tumoral serão digitalizados juntamente com o seu percurso de tratamento padrão para determinar as melhores sequências e parâmetros de RM para obter as imagens de mais alta qualidade do tumor e dos órgãos de interesse próximos. A preparação tecidual pré-exame (por exemplo, volumes e material de enchimento gástrico) para RM abdominal também será examinada e otimizada. O objetivo seria otimizar as imagens para melhor aceitação por avaliadores especializados e testar a viabilidade da RM para planeamento de radioterapia em doentes. Esta etapa será considerada concluída assim que os critérios de sucesso forem alcançados.

   Critérios de sucesso predefinidos para cada órgão/local tumoral para - Vertente 1 etapa a Estudos em Voluntários Saudáveis e etapa b Estudos em Voluntários Doentes:

   1. - Aceitabilidade do participante As respostas ao questionário do participante serão revistas para garantir aceitabilidade. Isto é definido como uma pontuação média de 4 ou superior numa escala de Likert de 5 pontos para a secção de RM Q1 e Q2, conforme mostrado no Questionário do Participante.

   2. - Opinião de dois físicos de RM de que as sequências estão adequadamente otimizadas para atender aos requisitos para planeamento de radioterapia.

      A avaliação das sequências pode incluir revisão de parâmetros de sequência específicos (seguindo orientações internacionais sobre RM em RT) e caracterização da distorção geométrica. As Características da RM serão registadas e o Questionário da Equipa de Física será preenchido.

   3. - Análise de características de classificação visual pontuação 4 ou superior e considerada aceitável para fins clínicos As sequências otimizadas serão então revistas por pelo menos 3 clínicos especialistas independentes para realizar análise de classificação de características visuais e determinar se as imagens são clinicamente aceitáveis.

3. Avaliar o efeito da integração RM-TC no percurso de radioterapia: Definição do Tumor/Delineação do Volume-Alvo Para avaliar o efeito da Integração RM-TC no percurso de radioterapia, as RMs adquiridas serão usadas juntamente com a TC de planeamento do doente para determinar os benefícios da RM na delineação do tumor. Esta secção do estudo avaliará a delineação do volume-alvo com e sem RM para determinar o benefício clínico de ter imagens de RM disponíveis e fundidas com a TC de planeamento no momento da delineação do volume-alvo de RT, avaliando as mudanças na dosimetria e volumes-alvo quando a RT é planeada com vs sem RM. Serão calculados índices de conformidade para determinar o nível de concordância entre os planos emparelhados. Os efeitos da inclusão da RM na classificação de confiança do clínico que delineia os volumes-alvo também serão avaliados conforme o Questionário do Clínico de Delineação.

   Será adquirido um tamanho mínimo de amostra de 10 doentes com exames de RM para estes estudos de comparação.

4. Desenvolvimento do Percurso Os doentes que necessitam de RM para radioterapia têm requisitos particulares e este trabalho visa tornar a RM para radioterapia o mais inclusiva possível. Por exemplo, os doentes podem não conseguir tolerar longos exames de RM e podem não conseguir tolerar apneias que por vezes são necessárias. Também podem precisar de ser imobilizados de alguma forma para garantir que estão a ser imagiados na mesma configuração em que serão imagiados para os seus tratamentos de radioterapia. Serão realizados inquéritos qualitativos para avaliar a aceitação do doente em ter uma RM como parte do percurso de planeamento do tratamento de radioterapia, conforme o Questionário do Participante no Anexo 6. Os percursos do doente serão então desenvolvidos e integrados no fluxo de trabalho clínico padrão para locais tumorais onde ter RM disponível no momento do planeamento de RT se mostrou benéfico.

Vertente 2 - Radioterapia adaptada por RM Subestudos serão desenvolvidos em locais tumorais específicos para avaliar a utilidade da RM durante um curso de radioterapia (por exemplo, a meio) para avaliar a resposta ao tratamento e permitir que a radioterapia seja adaptada para re-planeamento para focar no tumor residual. O novo plano será comparado com o plano de radioterapia original para determinar as mudanças no volume-alvo, dosimetria e dose para estruturas normais circundantes. As mudanças na toxicidade prevista serão determinadas usando modelos de complicação de tecido normal. Se for considerado que fornece benefício potencial em termos de redução prevista da toxicidade, então este trabalho atuaria como um piloto para orientar o protocolo de um futuro ensaio clínico para examinar isto mais aprofundadamente. Será adquirido um tamanho de amostra de 10 doentes para estes estudos de comparação.

A inclusão de doentes neste estudo será juntamente com o seu percurso clínico padrão. A participação não afetará o seu percurso de radioterapia padrão e a RM obtida é puramente para fins de investigação.

Vertente 3 - Biomarcadores de imagem Subestudos avaliarão sequências de RM que têm o potencial de atuar como biomarcadores funcionais, por exemplo, prever a resposta ao tratamento ou a probabilidade de desenvolver toxicidade para locais tumorais selecionados. Por exemplo, usando sequências de RM ponderadas em T2 e DWI, pode ser calculada uma medida do fluxo sanguíneo e postula-se que isto seja preditivo da resposta à radioterapia.

As sequências avançadas a serem testadas podem incluir (mas não se limitando a):

• Imagem ponderada em difusão (DWI) incluindo imagem de "valor-b alto" para avaliar a microestrutura tecidual.
• Imagem ponderada em perfusão e imagem dinâmica com contraste (DCE) para avaliar a microvasculatura do tumor.
• Espectroscopia de ressonância magnética (MRS) para avaliar os biomarcadores químicos presentes no(s) tumor(es).

Estas imagens/espectros serão então analisados. Quando viável, os investigadores desenvolverão estudos piloto que compararão com resultados pós-tratamento, como patologia pós-operatória, para avaliar a extensão da resposta do tumor à radioterapia. Isto permitirá a identificação de biomarcadores funcionais promissores que podem então ser estudados em futuros estudos de investigação/ensaios clínicos.