MRinRT: Estudio de Colaboración entre la Universidad de Swansea y SWWCC. (MRinRT)

Los avances en la tecnología de radioterapia han permitido que los tratamientos sean más conformales con gradientes de dosis más pronunciados, lo que significa que los volúmenes objetivo son más pequeños y la dosis a los tejidos normales circundantes se reduce. Esto es posible, en parte, debido a las mejoras en las imágenes utilizadas en la planificación de radioterapia y en el desarrollo de la radioterapia de intensidad modulada. El estándar actual de atención para la mayoría de los sitios tumorales es que los volúmenes objetivo se delineen en una tomografía computarizada (TC) de planificación, con información adicional de imágenes diagnósticas como resonancia magnética (RM) o PET que pueden fusionarse con la TC de planificación. Se sabe que la RM proporciona imágenes más claras de los tejidos blandos y los planos tisulares, lo que permite una administración más precisa del volumen objetivo. La fusión de la RM con la TC de planificación para ayudar en la delineación del volumen objetivo es un estándar de atención para ciertos sitios tumorales, por ejemplo, el cerebro, pero no en otros como los cánceres esofagogástricos.

Optimización de los protocolos de RM para nuevos sitios tumorales Nuestro grupo realizó una revisión exploratoria sobre el uso de la RM para la delineación del volumen objetivo de radioterapia en cánceres gástricos y ha encontrado que, aunque hay evidencia de una mejor resolución de contraste con la RM en comparación con la TC, la utilidad clínica para la planificación de radioterapia aún no se ha demostrado. El grupo de investigación también ha realizado un estudio piloto que evalúa la adición de la RM a las tomografías de planificación para la planificación de radioterapia en cánceres gástricos, lo que demostró un potencial beneficio clínico. Las limitaciones de este estudio fueron el pequeño número de pacientes y que las RM utilizadas eran escáneres diagnósticos optimizados para imágenes hepáticas en lugar de cánceres gástricos. Un problema identificado fue la pobre correlación anatómica de la RM con la TC de planificación debido a diferencias en el llenado del estómago. Nuestro estudio se basará en este trabajo para optimizar las secuencias de RM para mejorar la claridad de las imágenes y para identificar y estandarizar la preparación pre-examen óptima.

Es posible adquirir una gama de secuencias de RM, cada una proporcionando información diferente. Además, se pueden utilizar agentes de contraste durante la adquisición de imágenes para mejorar la visualización del objetivo de interés. La elección del agente de contraste y las secuencias depende de si el objetivo es evaluar el tamaño/ubicación del tumor o evaluar un aspecto funcional del tumor, lo que permite el potencial de actuar como un biomarcador de imagen predictivo o pronóstico. Este estudio tiene como objetivo optimizar la elección de las secuencias de RM para la delineación del volumen objetivo en varias regiones anatómicas y evaluar el impacto potencial de las imágenes de RM en la planificación de radioterapia en regiones anatómicas donde actualmente no es una práctica rutinaria. En el Reino Unido, hay un estudio similar en curso que tiene como objetivo optimizar las secuencias de RM para su uso en máquinas de Acelerador Lineal de RM (MR-Linac). Nuestro estudio seguirá principios similares para optimizar las secuencias de RM para la planificación de radioterapia a partir de escáneres de RM independientes. Los investigadores postulan que nuestros hallazgos serán más generalizables en comparación con el estudio de reclutamiento de MR-Linac, ya que la gran mayoría de los Centros de Oncología del Reino Unido no tienen acceso a máquinas MR-Linac.

El potencial de un flujo de trabajo adaptativo de RM La radioterapia radical (con intención curativa) o neoadyuvante a menudo se administra como múltiples fracciones de tratamiento dadas durante varias semanas. El estándar actual de atención es generar un plan de radioterapia basado en una TC de planificación previa al tratamiento con orientación de investigaciones diagnósticas adicionales según el sitio del tumor. A menos que se detecte un problema durante el tratamiento, por ejemplo, detectado por el proceso de verificación de configuración de la tomografía computarizada de haz cónico (CBCT) durante el tratamiento, el paciente completaría todo su curso de tratamiento según el plan de radioterapia basado en la TC de planificación previa al tratamiento. Esto no tiene en cuenta los cambios en la posición, tamaño o forma del tumor que ocurren durante todo el curso de tratamiento de radioterapia. Por lo tanto, los clínicos agregan márgenes alrededor del volumen objetivo para tener en cuenta estas incertidumbres potenciales, lo que lleva a volúmenes objetivo más grandes y una mayor dosis a las estructuras normales circundantes, lo que puede conducir a una mayor toxicidad. Una solución potencial a este problema podría ser volver a obtener imágenes y replanificar durante el curso del tratamiento, denominado 'radioterapia adaptativa'. La RM ya se utiliza para el flujo de trabajo de radioterapia adaptada, particularmente cuando hay un MR-Linac disponible. Este estudio explorará si una RM diagnóstica puede usarse para la adaptación del plan de RT. Cabe destacar que se han evaluado estrategias similares utilizando CBCT con un enfoque de 'plan del día' en cáncer de vejiga y también hay trabajo en curso evaluando el beneficio de adaptar la RT basada en una PET a mitad del tratamiento en el estudio PEARL para cánceres orofaríngeos.

Exploración de biomarcadores de imagen La RM también se puede utilizar para determinar información cuantitativa sobre procesos biológicos funcionales, mediante el uso de biomarcadores de imagen cuantitativos. Estos se definen como 'una característica objetiva derivada de una imagen in vivo medida en una escala de razón o intervalo como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o una respuesta a una intervención terapéutica'. Los protocolos actuales incluyen secuencias que pueden usarse para estimar características funcionales de un tumor y tejidos circundantes que podrían actuar como un biomarcador para predecir la respuesta al tratamiento o la probabilidad de que un paciente desarrolle toxicidad por el tratamiento. Sin embargo, hay una validación limitada de estos biomarcadores en entornos clínicos, en particular hay una falta de datos que evalúen la repetibilidad y reproducibilidad.

Fundamento y Riesgos/Beneficios La RM es una técnica de imagen no invasiva que no depende de la exposición a radiación ionizante. Proporciona imágenes más claras de los tejidos blandos y los planos tisulares, lo que permite una delineación más precisa del volumen objetivo. Una delineación más precisa puede permitir a los clínicos usar márgenes más pequeños y, por lo tanto, proteger los tejidos normales circundantes del daño inducido por la radioterapia, reduciendo así la toxicidad.

Este es un estudio no intervencionista, prospectivo y, por lo tanto, los investigadores no anticipan ningún evento adverso grave directamente relacionado con los protocolos de escaneo. Se realizará un cribado de seguridad estándar de RM para minimizar el riesgo de eventos adversos graves, como los causados por permitir que personas no seguras para RM (como se describe en los criterios de exclusión) se acerquen al campo magnético (por ejemplo, mal funcionamiento de un marcapasos cardíaco). Este estudio investigará secuencias con contraste utilizando agentes de contraste basados en gadolinio intravenoso autorizados. Estos se utilizan ampliamente en la práctica clínica y generalmente son bien tolerados, pero pueden presentar un riesgo de reacción alérgica grave en el 0.004%-0.7% de los pacientes y si se administran a pacientes con función renal deteriorada existe un riesgo de fibrosis nefrogénica sistémica. Tales agentes de contraste se administrarán a los pacientes de acuerdo con la política de agentes de contraste de la universidad y siempre bajo la supervisión de un clínico.

La preparación pre-examen del participante puede lograrse mediante la administración de agentes de contraste/relleno orales. Estos pueden usarse para mejorar la visibilidad del revestimiento del estómago y proporcionar distensión del órgano cuando sea apropiado. Más comúnmente, se ha administrado agua, pero se han explorado otros agentes de contraste de grado alimenticio no medicinales, más notablemente jugos de frutas, por ejemplo, de piña y arándano, o bebidas a base de leche. Antes de la administración, todos los participantes se someterán a una verificación de alergias. La selección del agente de contraste oral óptimo para RM para ayudar en la planificación de radioterapia dependerá de factores como la ubicación de la enfermedad, el propósito para el cual se obtendrán las secuencias de RM y, lo que es importante, la preferencia del paciente. Actualmente hay datos publicados limitados sobre cuál es la elección óptima de agente de contraste oral con respecto a la calidad de la imagen y también la experiencia del paciente al tomar agentes de contraste orales para escáneres de RM.

Para los pacientes que participan en este estudio, su planificación de radioterapia será según el estándar de atención y su inclusión en el estudio no tendrá ningún efecto en su vía de radioterapia.

Hipótesis

1. Optimización de los protocolos de RM Los protocolos de RM, incluida la preparación pre-examen del participante, pueden optimizarse para apoyar la planificación de radioterapia y aplicarse a nuevos sitios tumorales y a sitios tumorales donde la planificación con RM ya es un estándar de atención.
2. Evaluar el efecto de la integración de RM-TC en la vía de radioterapia La integración de la RM con las tomografías de planificación mejorará la visualización y precisión de la delineación de los volúmenes objetivo y órganos en riesgo (OAR) y la posterior planificación del tratamiento de radioterapia, permitiendo así una administración de tratamiento más precisa y reduciendo la toxicidad inducida por la radioterapia.
3. Radioterapia adaptada a RM La radioterapia adaptada a RM es factible en múltiples sitios objetivo y mejorará los resultados clínicos al permitir una administración de dosis más precisa, reducir la exposición a la radiación de los tejidos normales y, en consecuencia, disminuir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
4. Biomarcadores de imagen Los investigadores hipotetizan que las secuencias de RM actuales y novedosas son biomarcadores de imagen factibles, predictivos y pronósticos que pueden desarrollarse y probarse en el entorno clínico. La RM cuantitativa tiene el potencial de evaluar la respuesta al tratamiento, informar la toma de decisiones clínicas y apoyar a los pacientes para que tomen decisiones más informadas sobre su atención.

Objetivos del estudio:

1. Optimización de los protocolos de RM Tener protocolos de RM listos para uso clínico en la práctica clínica. Esto implicará optimizar las secuencias de RM para la planificación de radioterapia, incluida la optimización de la preparación pre-examen y la experiencia del paciente. El trabajo inicial se centrará en 3 sitios tumorales

   1. Esofagogástrico
   2. Páncreas
   3. Cerebro

   Al completar estos subsitios, los sitios anatómicos adicionales propuestos incluyen:

   • Cabeza y cuello
   • Tórax - pared torácica y mama
   • Tórax - pulmón
   • Abdomen
   • Pelvis - masculino
   • Pelvis - femenino
2. Evaluar el efecto de la integración de RM-TC en la calidad de la radioterapia Determinar si la adición de la información adquirida de la RM, además de la TC actual, proporcionará una visualización superior de la anatomía y extensión del tumor, mejorando la precisión de la radioterapia. La viabilidad y el beneficio clínico de la adición de la RM se determinarán comparando la delineación resultante y la distribución de dosis posterior con la que utiliza solo TC.

Objetivos secundarios:

1. Radioterapia adaptada a RM Determinar si las RM repetidas realizadas durante un curso de radioterapia pueden proporcionar información adicional sobre solo la TC, que informará cambios en el plan de radioterapia que conduzcan a mejores resultados para el paciente. Se compararán los planes de radioterapia al inicio y durante el tratamiento, utilizando solo TC versus TC más escaneos de RM. Se evaluará el efecto en la distribución de dosis y el impacto de esto en el control del tumor y la toxicidad.
2. Biomarcadores de imagen Identificar y desarrollar secuencias de RM estructurales y funcionales para su uso como biomarcadores de imagen en sitios tumorales seleccionados. Estos biomarcadores podrían usarse para predecir qué pacientes pueden beneficiarse de la radioterapia y/o evaluar la respuesta a la RT durante y después del tratamiento.

Diseño del estudio El estudio consistirá en tres líneas paralelas. Estas líneas forman la metodología subyacente para subestudios individuales que investigarán diferentes sitios tumorales.

Línea 1 - Optimización de los protocolos de RM y evaluación del efecto de la integración de RM-TC en la vía de radioterapia

Esta línea progresará en 4 etapas:

1. Optimización de los protocolos de RM: Estudios de imagen iniciales de tejido normal en voluntarios sanos Se escanearán hasta 15 voluntarios sanos para determinar las mejores secuencias y parámetros de RM para obtener imágenes óptimas del órgano de interés. También se examinará y optimizará la preparación tisular pre-examen (por ejemplo, volúmenes y material de llenado del estómago) para RM abdominal. Las imágenes se evaluarán cualitativamente para mejoras en la calidad de la imagen, como SNR y contraste. También se considerarán compensaciones, como el aumento del tiempo de examen, para evaluar la viabilidad en un entorno clínico. Esta etapa se considerará completa una vez que se alcancen los criterios de éxito a continuación.

2. Optimización de los protocolos de RM: Estudios de imagen de tumor/tejido normal en voluntarios pacientes Se escanearán hasta 20 pacientes por sitio tumoral junto con su vía de tratamiento estándar para determinar las mejores secuencias y parámetros de RM para obtener imágenes de la más alta calidad del tumor y órganos de interés cercanos. También se examinará y optimizará la preparación tisular pre-examen (por ejemplo, volúmenes y material de llenado del estómago) para RM abdominal. El objetivo sería optimizar las imágenes para una mejor aceptación por parte de evaluadores expertos y probar la viabilidad de la RM para la planificación de radioterapia en pacientes. Esta etapa se considerará completa una vez que se alcancen los criterios de éxito.

   Criterios de éxito predefinidos para cada órgano/sitio tumoral para - Línea 1 etapa a Estudios de voluntarios sanos y etapa b Estudios de voluntarios pacientes:

   1. - Aceptabilidad del participante Se revisarán las respuestas del cuestionario del participante para asegurar la aceptabilidad. Esto se define como una puntuación promedio de 4 o más en una escala Likert de 5 puntos para la sección de RM Q1 y Q2 como se muestra en el Cuestionario del Participante.

   2. - Opiniones de dos físicos de RM de que las secuencias están adecuadamente optimizadas para cumplir con los requisitos para la planificación de radioterapia.

      La evaluación de secuencias puede incluir la revisión de parámetros de secuencia específicos (siguiendo la guía internacional sobre RM en RT) y la caracterización de distorsión geométrica. Se registrarán las características de la RM y se completará el Cuestionario del Equipo de Físicos.

   3. - Análisis de características de calificación visual con calificación 4 o superior y considerado aceptable para fines clínicos Las secuencias optimizadas serán luego revisadas por al menos 3 clínicos expertos independientes para realizar un análisis de calificación de características visuales y determinar si las imágenes son clínicamente aceptables.

3. Evaluación del efecto de la integración de RM-TC en la vía de radioterapia: Definición del tumor/Delineación del volumen objetivo Para evaluar el efecto de la integración de RM-TC en la vía de radioterapia, las RM adquiridas se utilizarán junto con la TC de planificación del paciente para determinar los beneficios de la RM en la delineación del tumor. Esta sección del estudio evaluará la delineación del volumen objetivo con y sin RM para determinar el beneficio clínico de tener imágenes de RM disponibles y fusionadas con la TC de planificación en el momento de la delineación del volumen objetivo de RT evaluando los cambios en la dosimetría y los volúmenes objetivo cuando la RT se planifica con vs sin RM. Se calcularán índices de conformidad para determinar el nivel de acuerdo entre los planes emparejados. También se evaluarán los efectos de incluir la RM en la calificación de confianza del clínico que delinea los volúmenes objetivo según el Cuestionario del Clínico que Delinea.

   Se adquirirá un tamaño de muestra mínimo de 10 pacientes con escaneos de RM para estos estudios de comparación.

4. Desarrollo de la vía Los pacientes que necesitan RM para radioterapia tienen requisitos particulares y este trabajo tiene como objetivo hacer que la RM para radioterapia sea lo más inclusiva posible. Por ejemplo, los pacientes pueden no tolerar escaneos de RM largos y pueden no tolerar las apneas que a veces son necesarias. También pueden necesitar ser inmovilizados de alguna manera para asegurar que se les esté obteniendo imágenes en la misma configuración en la que se les obtendrán imágenes para sus tratamientos de radioterapia. Se realizarán encuestas cualitativas para evaluar la aceptación del paciente de tener una RM como parte de la vía de planificación del tratamiento de radioterapia según el Cuestionario del Participante en el Apéndice 6. Luego se desarrollarán vías de pacientes y se integrarán en el flujo de trabajo clínico estándar para sitios tumorales donde se ha demostrado que tener RM disponible en el momento de la planificación de RT es beneficioso.

Línea 2 - Radioterapia adaptada a RM Se desarrollarán subestudios en sitios tumorales específicos para evaluar la utilidad de la RM durante un curso de radioterapia (por ejemplo, en el punto medio) para evaluar la respuesta al tratamiento y permitir que la radioterapia se adapte para replanificar y enfocarse en el tumor residual. El nuevo plan se comparará con el plan de radioterapia original para determinar los cambios en el volumen objetivo, dosimetría y dosis a las estructuras normales circundantes. Los cambios en la toxicidad prevista se determinarán utilizando modelos de complicación de tejido normal. Si se encuentra que proporciona un beneficio potencial en términos de reducción prevista de toxicidad, entonces este trabajo actuaría como un piloto para guiar el protocolo de un futuro ensayo clínico para examinar esto más a fondo. Se adquirirá un tamaño de muestra de 10 pacientes para estos estudios de comparación.

La inclusión de pacientes en este estudio será junto con su vía clínica estándar. Participar no afectará su vía de radioterapia estándar y la RM obtenida es puramente para fines de investigación.

Línea 3 - Biomarcadores de imagen Los subestudios evaluarán secuencias de RM que tienen el potencial de actuar como biomarcadores funcionales, por ejemplo, prediciendo la respuesta al tratamiento o la probabilidad de desarrollar toxicidad para sitios tumorales seleccionados. Por ejemplo, utilizando secuencias de RM ponderadas en T2 y DWI se puede calcular una medida del flujo sanguíneo y se postula que esto es predictivo de la respuesta a la radioterapia.

Las secuencias avanzadas a probar pueden incluir (pero no limitarse a):

• Imagen de difusión (DWI) incluyendo imagen de "alto valor b" para evaluar la microestructura tisular.
• Imagen de perfusión e imagen dinámica con contraste (DCE) para evaluar la microvasculatura tumoral.
• Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para evaluar los biomarcadores químicos presentes en el(los) tumor(es).

Luego se analizarán estas imágenes/espectros. Cuando sea factible, los investigadores desarrollarán estudios piloto que compararán con los resultados posteriores al tratamiento, como la patología postoperatoria, para evaluar el grado de respuesta del tumor a la radioterapia. Esto permitirá la identificación de biomarcadores funcionales prometedores que luego pueden estudiarse en futuros estudios de investigación/ensayos clínicos.