MRinRT: A Swansea Egyetem és a SWWCC együttműködési tanulmánya. (MRinRT)

A sugárterápiás technológia fejlődése lehetővé tette, hogy a kezelések jobban konformálódjanak, meredekebb dózisgradiensekkel, ami azt jelenti, hogy a céltérfogatok kisebbek, és a környező normális szövetek dózisa csökken. Ez részben a sugárterápiás tervezésben használt képalkotás fejlesztésének és az intenzitásmodulált sugárterápia (IMRT) kifejlesztésének köszönhető. A legtöbb daganati helyszín esetén a jelenlegi szokásos ellátási szabvány az, hogy a céltérfogatokat egy tervezési CT-vizsgálaton jelölik ki, további információkkal kiegészítve a diagnosztikus képalkotásból, mint például MRI vagy PET, amelyek összeolvaszthatók a tervezési CT-vizsgálattal. Ismert, hogy az MRI lágyabb képet ad a lágy szövetekről és szövetsíkokról, lehetővé téve a pontosabb céltérfogat-kezelést. Az MRI és a tervezési CT-vizsgálat összeolvasztása a céltérfogat-kijelölés elősegítésére bizonyos daganati helyszínek, például az agy esetében szokásos ellátási szabvány, de másoknál, mint például a nyelőcső-gyomor rákoknál, nem.

MRI-protokollok optimalizálása új daganati helyszínekre Csoportunk átfogó felmérést végzett az MRI használatáról a gyomorrák sugárterápiás céltérfogat-kijelölésében, és azt találta, hogy bár bizonyíték van az MRI javított kontrasztfelbontására a CT-vel összehasonlítva, a klinikai használhatóság a sugárterápiás tervezésben még nem mutatkozott. A kutatócsoport emellett egy pilotvizsgálatot is végzett, amely értékelte az MRI hozzáadását a CT-tervezési vizsgálatokhoz a gyomorrák sugárterápiás tervezésében, amely klinikai haszon lehetőségét mutatta. A vizsgálat korlátait a kis betegszám és az alkalmazott MRI-k jelentették, amelyek diagnosztikus vizsgálatok voltak, a májképalkotásra optimalizálva, nem pedig a gyomorrákra. Az egyik azonosított probléma az MRI és a CT-tervezési vizsgálat gyenge anatómiai korrelációja volt a gyomortöltés különbségei miatt. Tanulmányunk ezen a munkán alapulva optimalizálja az MRI-szekvenciákat a képalkotás jobb tisztasága érdekében, valamint azonosítja és szabványosítja az optimális vizsgálat előtti előkészítést.

Lehetőség van különböző MRI-szekvenciák rögzítésére, amelyek mindegyike más információt ad. Továbbá, kontrasztanyagok használhatók a képalkotás során az érdeklődési cél jobb megjelenítése érdekében. A kontrasztanyag és a szekvenciák megválasztása attól függ, hogy a cél a daganat méretének/helyének felmérése vagy a daganat funkcionális aspektusának értékelése, amely lehetővé teheti, hogy prediktív vagy prognosztikai képalkotási biomarkerként funkcionáljon. Ez a tanulmány célja, hogy optimalizálja az MRI-szekvenciák megválasztását a céltérfogat-kijelöléshez különböző anatómiai régiókban, és értékelje az MR-képalkotás potenciális hatását a sugárterápiás tervezésre olyan anatómiai régiókban, ahol ez jelenleg nem rutin gyakorlat. Az Egyesült Királyságban folyamatban van egy hasonló tanulmány, amely az MRI-szekvenciák optimalizálását célozza az MRI-lineáris gyorsító (MR-Linac) gépek használatára. Tanulmányunk hasonló elveket követ az MRI-szekvenciák optimalizálása érdekében a sugárterápiás tervezéshez önálló MRI-vizsgálók esetén. A kutatók feltételezik, hogy eredményeink általánosíthatóbbak lesznek a toborzó MR-Linac tanulmányhoz képest, mivel az Egyesült Királyság onkológiai központjainak túlnyomó többsége nem rendelkezik MR-Linac gépekkel.

Az MRI-adaptív munkafolyamat lehetősége A radikális (gyógyító szándékú) vagy neoadjuváns sugárterápiás kezelést gyakran több kezelési frakcióban adják több hét alatt. A jelenlegi szokásos ellátási szabvány az, hogy a sugárterápiás tervet egy kezelés előtti CT-tervezési vizsgálat alapján állítják össze, további diagnosztikus vizsgálatok útmutatásával a daganati helyszíntől függően. Hacsak nem észlelnek problémát a kezelés során, például a kezelés alatti kúpnyaláb-CT (CBCT) beállítási ellenőrzési folyamat során, a beteg a teljes kezelési menetet a kezelés előtti CT-tervezési vizsgálat alapján készült sugárterápiás terv szerint fejezi be. Ez nem veszi figyelembe a daganat helyzetében, méretében vagy alakjában bekövetkező változásokat a teljes sugárterápiás kezelési menet során. A klinikusok ezért margókat adnak a céltérfogat köré ezeknek a potenciális bizonytalanságoknak a kezelésére, ami nagyobb céltérfogatokhoz és megnövekedett dózishoz vezet a környező normális struktúrákban, ami megnövekedett toxicitáshoz vezethet. Ennek a problémának egy lehetséges megoldása lehet a kezelési menet során történő újraképalkotás és újra-tervezés, amelyet 'adaptív sugárterápiának' neveznek. Az MRI-t már használják adaptált sugárterápiás munkafolyamatokhoz, különösen, ha MR-Linac áll rendelkezésre. Ez a tanulmány feltárja, hogy egy diagnosztikus MRI felhasználható-e a RT-terv adaptációjára. Megjegyzendő, hogy hasonló stratégiákat értékeltek CBCT-vel 'a nap terve' megközelítéssel a hólyagrákban, és folyamatban van munka a RT adaptációjának előnyeinek értékelésére egy kezelés közbeni PET-vizsgálat alapján a PEARL tanulmányban a garatmandula rákok esetében.

Képalkotási biomarkerek feltárása Az MRI-t kvantitatív információ meghatározására is lehet használni funkcionális biológiai folyamatokról, kvantitatív képalkotási biomarkerek használatával. Ezeket úgy definiálják, mint 'egy objektív jellemző, amelyet egy in vivo képről származtatnak, arány- vagy intervallumskálán mérve, mint a normális biológiai folyamatok, kóros folyamatok vagy a terápiás beavatkozásra adott válasz indikátora'. A jelenlegi protokollok olyan szekvenciákat tartalmaznak, amelyek felhasználhatók a daganat és a környező szövetek funkcionális jellemzőinek becslésére, amelyek biomarkerként működhetnek a kezelésre adott válasz vagy a beteg kezelésből származó toxicitás kialakulásának valószínűségének előrejelzésére. Azonban ezeknek a biomarkereknek a klinikai környezetben történő validációja korlátozott, különösen hiányzik az adat az ismételhetőség és reprodukálhatóság értékeléséről.

Indoklás és kockázatok/előnyök Az MRI egy nem-invazív képalkotási technika, amely nem támaszkodik ionizáló sugárzásnak való kitettségre. Lágyabb képet ad a lágy szövetekről és szövetsíkokról, lehetővé téve a pontosabb céltérfogat-kijelölést. A pontosabb kijelölés lehetővé teheti a klinikusok számára, hogy kisebb margókat használjanak, és így megkíméljék a környező normális szöveteket a sugárterápiából eredő károsodástól, ezzel csökkentve a toxicitást.

Ez egy nem-intervenciós, prospektív tanulmány, ezért a kutatók nem számítanak komoly mellékhatásokra, amelyek közvetlenül kapcsolódnának a vizsgálati protokollokhoz. Szabványos MRI-biztonsági szűrést végeznek a komoly mellékhatások kockázatának minimalizálása érdekében, mint például azok, amelyeket nem MRI-biztonságos egyének (ahogyan az a kizárási kritériumokban szerepel) a mágneses tér közelítése okoz (pl., szívritmus-szabályozó meghibásodása). Ez a tanulmány kontrasztfokozott szekvenciákat vizsgál, engedélyezett intravénás gadolínium-alapú kontrasztanyagok használatával. Ezek széles körben használatosak a klinikai gyakorlatban, és általában jól tolerálhatók, de 0,004%-0,7%-os betegeknél súlyos allergiás reakció kockázatát jelenthetik, és ha csökkent vesefunkciójú betegeknek adják, akkor nephrogén szisztémás fibrózis kockázata van. Ilyen kontrasztanyagokat a betegeknek az egyetem kontrasztanyag-politikájának megfelelően, mindig klinikus felügyelete mellett adnak.

A vizsgálat előtti résztvevő-előkészítés elérhető szájon át adott kontrasztanyagok/töltőanyagok alkalmazásával. Ezek felhasználhatók a gyomornyálkahártya jobb láthatóságának elősegítésére és szervtágítás biztosítására, ahol indokolt. Leggyakrabban vizet adtak, de más élelmiszer-minőségű, nem gyógyszeres kontrasztanyagokat is feltártak, leginkább gyümölcsléket, például ananász- és áfonyalét, vagy tejalapú italokat. Az alkalmazás előtt minden résztvevő allergiaellenőrzésen esik át. Az optimális szájon át adható kontrasztanyag kiválasztása az MRI-hez a sugárterápiás tervezés elősegítésére olyan tényezőktől függ, mint a betegség helye, az a cél, amelyre az MRI-szekvenciákat rögzítik, és fontos módon a beteg preferenciája. Jelenleg korlátozott a közzétett adat arról, hogy melyik az optimális választás a szájon át adható kontrasztanyagok közül a képalkotási minőség és a beteg tapasztalata szempontjából az MRI-vizsgálatokhoz.

A tanulmányban részt vevő betegek esetében a sugárterápiás tervezésük a szokásos ellátási szabvány szerint történik, és a tanulmányba való bevonásuknak nincs hatása a sugárterápiás útvonalukra.

Hipotézisek

1. MRI-protokollok optimalizálása Az MRI-protokollok, beleértve a vizsgálat előtti résztvevő-előkészítést, optimalizálhatók a sugárterápiás tervezés támogatására, és alkalmazhatók új daganati helyszínekre és olyan daganati helyszínekre, ahol az MRI-tervezés már szokásos ellátási szabvány.
2. Az MRI-CT integráció hatásának értékelése a sugárterápiás útvonalon Az MRI és a CT-tervezési vizsgálatok integrációja javítja a céltérfogatok és a kockázati szervek (OAR-ok) kijelölésének vizualizációját és pontosságát, valamint a következő sugárterápiás kezelési tervezést, ezzel lehetővé téve a pontosabb kezelési végrehajtást és csökkentve a sugárterápiából eredő toxicitást.
3. MRI-adaptált sugárterápia Az MRI-adaptált sugárterápia kivitelezhető több céltérfogaton, és javítja a klinikai eredményeket azáltal, hogy lehetővé teszi a pontosabb dózis-kezelést, csökkenti a sugárzásnak való kitettséget a normális szövetekben, és ezáltal csökkenti a kezeléssel összefüggő toxicitást.
4. Képalkotási biomarkerek A kutatók feltételezik, hogy a jelenlegi és új MRI-szekvenciák kivitelezhető, prediktív és prognosztikai képalkotási biomarkerek, amelyek fejleszthetők és tesztelhetők a klinikai környezetben. A kvantitatív MRI lehetőséget kínál a kezelési válasz értékelésére, a klinikai döntéshozatal tájékoztatására, és támogatja a betegeket abban, hogy tájékozottabb döntéseket hozzanak az ellátásukról.

Tanulmány céljai:

1. MRI-protokollok optimalizálása Klinikailag kész MRI-protokollok létrehozása a klinikai gyakorlatban való használatra. Ez magában foglalja az MRI-szekvenciák optimalizálását a sugárterápiás tervezéshez, beleértve a vizsgálat előtti előkészítés és a betegélmény optimalizálását. A kezdeti munka 3 daganati helyszínre fókuszál

   1. Nyelőcső-gyomor
   2. Hasnyálmirigy
   3. Agy

   Ezen alhelyszínek befejezése után a javasolt további anatómiai helyszínek közé tartoznak:

   • Fej és nyak
   • Mellkas - mellkasi fal és mell
   • Mellkas - tüdő
   • Has
   • Medence - férfi
   • Medence - nő
2. Az MRI-CT integráció hatásának értékelése a sugárterápia minőségére Annak meghatározása, hogy a jelenlegi CT mellett hozzáadott MRI-ből szerzett információ jobb vizualizációt nyújt-e az anatómiáról és a daganat kiterjedéséről, javítva a sugárterápia pontosságát. Az MRI hozzáadásának kivitelezhetőségét és klinikai előnyét a keletkező kijelölés és a következő dóziseloszlás összehasonlításával határozzák meg a csak CT-t használóval.

Másodlagos célok:

1. MRI-adaptált sugárterápia Annak meghatározása, hogy a sugárterápiás menet során végzett ismételt MRI-vizsgálatok további információt adnak-e a csak CT-hez képest, amely tájékoztatja a sugárterápiás terv változásairól, amelyek jobb eredményekhez vezetnek a beteg számára. A kezelés elején és közben készült sugárterápiás terveket összehasonlítják, csak CT-t használva versus CT plusz MRI-vizsgálatot. A dóziseloszlásra gyakorolt hatást és ennek a daganatkontrollra és toxicitásra gyakorolt hatását értékelik.
2. Képalkotási biomarkerek Strukturális és funkcionális MRI-szekvenciák azonosítása és fejlesztése képalkotási biomarkerként kiválasztott daganati helyszíneken. Ezek a biomarkerek felhasználhatók annak előrejelzésére, hogy mely betegek profitálhatnak a sugárterápiából és/vagy a kezelés alatti és utáni RT-re adott válasz értékelésére.

Tanulmány tervezése A tanulmány három párhuzamos szálból áll. Ezek a szálak képezik az egyéni al-tanulmányok alapvető módszertanát, amelyek különböző daganati helyszíneket vizsgálnak.

Szál 1 - MRI-protokollok optimalizálása és az MRI-CT integráció hatásának értékelése a sugárterápiás útvonalon

Ez a szál 4 szakaszban halad:

1. MRI-protokollok optimalizálása: Egészséges önkéntesek kezdeti képalkotási tanulmányai normál szövetekről Legfeljebb 15 egészséges önkéntest vizsgálnak, hogy meghatározzák a legjobb MRI-szekvenciákat és paramétereket az érdeklődési szerv optimális képeinek eléréséhez. A hasi MRI vizsgálat előtti szövetelőkészítését (pl. gyomortöltési térfogatok és anyag) is megvizsgálják és optimalizálják. A képeket minőségileg értékelik a képminőség javulásaiért, mint például SNR és kontraszt. Kompromisszumokat, mint például megnövekedett vizsgálati időt is figyelembe vesznek a kivitelezhetőség értékeléséhez klinikai környezetben. Ez a szakasz akkor tekinthető befejezettnek, ha az alábbi sikerességi kritériumok teljesülnek.

2. MRI-protokollok optimalizálása: Beteg önkéntesek képalkotási tanulmányai daganat/normál szövetekről Legfeljebb 20 beteget vizsgálnak daganati helyszínenként a szokásos kezelési útvonaluk mellett, hogy meghatározzák a legjobb MRI-szekvenciákat és paramétereket a daganat és a közeli érdeklődési szervek legmagasabb minőségű képeinek eléréséhez. A hasi MRI vizsgálat előtti szövetelőkészítését (pl. gyomortöltési térfogatok és anyag) is megvizsgálják és optimalizálják. A cél az lenne, hogy optimalizálják a képeket a jobb szakértői értékelő elfogadhatóság érdekében, és teszteljék az MRI kivitelezhetőségét a sugárterápiás tervezésben betegeknél. Ez a szakasz akkor tekinthető befejezettnek, ha a sikerességi kritériumok teljesülnek.

   Előre meghatározott sikerességi kritériumok minden szerv/daganati helyszínre - Szál 1 a szakasz Egészséges önkéntesek és b szakasz Beteg önkéntesek tanulmányai:

   1. - Részvételi elfogadhatóság A résztvevő kérdőív válaszait átnézik az elfogadhatóság biztosítása érdekében. Ezt úgy definiálják, mint 4 vagy magasabb átlagpontszámot egy 5 pontos Likert-skálán az MRI szakasz Q1 és Q2 kérdéseire, ahogyan az a Részvételi Kérdőívben látható.

   2. - Két MRI-fizikus véleménye, hogy a szekvenciák megfelelően optimalizáltak a sugárterápiás tervezés követelményeinek.

      A szekvenciák értékelése magában foglalhatja konkrét szekvenciaparaméterek áttekintését (a nemzetközi iránymutatások alapján az MRI-ről RT-ben) és geometriai torzítás jellemzését. Az MRI jellemzőit rögzítik, és a Fizikus Csapat Kérdőívét kitöltik.

   3. - Vizualizációs jellemzők elemzése 4 vagy magasabb értékelés és klinikai célokra elfogadhatónak ítélve Az optimalizált szekvenciákat ezután legalább 3 független szakértő klinikus értékeli, hogy vizuális jellemzők osztályozási elemzést végezzenek, és meghatározzák, hogy a képek klinikailag elfogadhatók-e.

3. Az MRI-CT integráció hatásának értékelése a sugárterápiás útvonalon: Daganatdefiníció/Céltérfogat-kijelölés Az MRI-CT integráció hatásának értékelésére a sugárterápiás útvonalon, a rögzített MRI-vizsgálatokat a beteg CT-tervezési vizsgálatával együtt használják az MRI előnyeinek meghatározására a daganatkijelölésben. A tanulmány ezen része értékeli a céltérfogat-kijelölést MRI-vel és anélkül, hogy meghatározza az MR-képek rendelkezésre állásának klinikai előnyeit, és összeolvasztva a tervezési CT-vizsgálattal a RT céltérfogat-kijelölés idején, a dosimetria és a céltérfogatok változásainak értékelésével, amikor az RT-t MRI-vel versus anélkül tervezik. Konformitási indexeket számítanak ki a párosított tervek közötti egyetértés szintjének meghatározására. Az MRI bevonásának hatását a céltérfogatokat kijelölő klinikus bizalmi értékelésére is értékelik a Kijelölő Klinikus Kérdőív szerint.

   Ezekhez az összehasonlító tanulmányokhoz legalább 10 beteg MRI-vizsgálatát rögzítik.

4. Útvonalfejlesztés A sugárterápiához MRI-re szoruló betegeknek különleges követelményeik vannak, és ez a munkitörekvés az MRI-t a sugárterápiához minél inkluzívabbá teszi. Például, a betegek nem tudják elviselni a hosszú MRI-vizsgálatokat, és nem tudják elviselni a légzésvisszatartást, amely néha szükséges. Lehet, hogy valamilyen módon immobilizálni kell őket, hogy biztosítsák, hogy ugyanabban a konfigurációban képalkotásra kerülnek, mint amelyben sugárterápiás kezeléseikre képalkotásra kerülnek. Minőségi felméréseket végeznek a betegek elfogadhatóságának értékelésére az MRI részeként a sugárterápiás kezelési tervezési útvonalban, a Részvételi Kérdőív szerint a 6. Függelékben. Ezután betegútvonalakat fejlesztenek és integrálnak a szabványos klinikai munkafolyamatba olyan daganati helyszínekre, ahol kimutatták, hogy előnyös az MRI rendelkezésre állása az RT tervezés idején.

Szál 2 - MRI-adaptált sugárterápia Al-tanulmányokat fejlesztenek konkrét daganati helyszíneken az MRI hasznosságának értékelésére egy sugárterápiás menet során (pl. a középpontban) a kezelési válasz értékelésére és a sugárterápia adaptálására az újra-tervezéshez a maradék daganat fókuszálására. Az új tervet összehasonlítják az eredeti sugárterápiás tervvel a céltérfogat, a dosimetria és a környező normális struktúrák dózisának változásainak meghatározására. A prediktált toxicitás változásait normál szövetszövődmény modellek használatával határozzák meg. Ha potenciális előnyt találnak a prediktált toxicitáscsökkenés szempontjából, akkor ez a munka pilotként szolgálna egy jövőbeli klinikai vizsgálat protokolljának irányítására a további vizsgálathoz. Ezekhez az összehasonlító tanulmányokhoz 10 beteg mintát rögzítenek.

A betegek bevonása ebben a tanulmányban a szokásos klinikai útvonaluk mellett történik. A részvétel nem befolyásolja szokásos sugárterápiás útvonalukat, és a kapott MRI kizárólag kutatási célokra szolgál.

Szál 3 - Képalkotási biomarkerek Al-tanulmányok értékelik azokat az MRI-szekvenciákat, amelyek potenciálisan funkcionális biomarkerként működhetnek, pl. a kezelésre adott válasz vagy a toxicitás kialakulásának valószínűségének előrejelzése kiválasztott daganati helyszíneken. Például, T2-súlyozott és DWI MRI-szekvenciák használatával a véráramlás mértéke számítható, és ez feltételezhetően prediktív a sugárterápiára adott válaszra.

A tesztelendő fejlett szekvenciák közé tartozhatnak (de nem korlátozódnak):

• Diffúziós-súlyozott képalkotás (DWI) beleértve a 'magas-b értékű' képalkotást a szövetszerkezet felmérésére.
• Perfúziós-súlyozott képalkotás és dinamikus kontrasztfokozott képalkotás (DCE) a daganat mikrovascularis felmérésére.
• Mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) a daganat(ok)ban jelen lévő kémiai biomarkerek felmérésére.

Ezeket a képeket/spektrumokat ezután elemezik. Ahol lehetséges, a kutatók pilotvizsgálatokat fejlesztenek, amelyek összehasonlítják a kezelés utáni eredményekkel, mint például a posztoperatív patológia, a sugárterápiára adott daganatválasz mértékének felmérésére. Ez lehetővé teszi az ígéretes funkcionális biomarkerek azonosítását, amelyek ezután jövőbeli kutatási tanulmányokban/klinikai vizsgálatokban tanulmányozhatók.