MRinRT: Samarbeidsstudie mellom Swansea University og SWWCC. (MRinRT)

Bakgrunn Fremskritt innen stråleterapiteknologi har gjort behandlinger mer konforme med brattere dosetiltak, noe som betyr at målvolumene er mindre og dosen til omkringliggende normalt vev redusert. Dette er mulig, delvis, på grunn av forbedringer i bildebruk i stråleterapiprosjektet og i utviklingen av intensitetsmodulert stråleterapi. Den nåværende standarden for de fleste tumorsider er at målvolumene avgrenses på en planleggings-CT-skanning, med tilleggsinformasjon fra diagnostisk bilde som MRI eller PET som kan smeltes sammen med planleggings-CT-skanningen. Det er kjent at MRI gir klarere bilder av myke vev og vevplan, noe som muliggjør mer nøyaktig levering av målvolum. Sammensmeltingen av MRI med planleggings-CT-skanningen for å hjelpe til med avgrensning av målvolum er en standard for visse tumorsider, f.eks. hjernen, men ikke i andre som øsofagogastrisk kreft.

Optimalisering av MRI-protokoller for nye tumorsider Vår gruppe gjennomførte en omfattende gjennomgang av bruken av MRI for stråleterapi-avgrensning av målvolum for magekreft og har funnet at selv om det er bevis på forbedret kontrastoppløsning med MRI sammenlignet med CT, er klinisk nytte for stråleterapiprosjekt ennå ikke påvist. Forskningsgruppen har også utført en pilotstudie som vurderer tillegg av MRI til CT-planleggingsskanninger for stråleterapiprosjekt for magekreft, som viste potensial for klinisk fordel. Begrensningene i denne studien var små pasienttall og at MRI-ene som ble brukt var diagnostiske skanninger optimalisert for leverbilde snarere enn magekreft. Et problem som ble identifisert var dårlig anatomisk korrelasjon av MRI til CT-planleggingsskanning på grunn av forskjeller i magefylling. Vår studie vil bygge videre på dette arbeidet for å optimalisere MRI-sekvensene for forbedret klarhet i bildet og for å identifisere og standardisere optimal forundersøkelsesforberedelse.

Det er mulig å skaffe en rekke MRI-sekvenser der hver gir ulik informasjon. Videre kan kontrastmidler brukes under bildeopptak for å forbedre visualisering av målet av interesse. Valget av kontrastmiddel og sekvenser avhenger av om målet er å vurdere størrelse/lokalisering av svulsten eller å vurdere en funksjonell aspekt av svulsten som muliggjør potensialet til å fungere som en prediktiv eller prognostisk bildebiomarkør. Denne studien tar sikte på å optimalisere valget av MRI-sekvenser for avgrensning av målvolum i ulike anatomiske regioner og å vurdere den potensielle påvirkningen av MR-bilde på stråleterapiprosjekt i anatomiske regioner der det ikke for tiden er rutinepraksis. I Storbritannia er det en pågående lignende studie som tar sikte på å optimalisere MRI-sekvensene for bruk på MRI-lineærakselerator (MR-Linac)-maskiner. Vår studie vil følge lignende prinsipper for å optimalisere MRI-sekvenser for stråleterapiprosjekt fra frittstående MRI-skannere. Forskerne antar at våre funn vil være mer generaliserbare sammenlignet med den rekrutterende MR-Linac-studien, siden det store flertallet av britiske onkologisentre ikke har tilgang til MR-Linac-maskiner.

Potensialet for en MRI-adaptiv arbeidsflyt Radikal (kurativt hensikt) eller neoadjuvant stråleterapi ofte gis som flere behandlingsfraksjoner gitt over flere uker. Den nåværende standarden er å generere en stråleterapiplan basert på en førbehandlings-CT-planleggingsskanning med veiledning fra ytterligere diagnostiske undersøkelser avhengig av tumorside. Med mindre et problem oppdages under behandlingen, f.eks. oppdaget av under-behandlings kjegle-stråle-CT (CBCT) oppsettverifiseringsprosess, vil pasienten fullføre hele behandlingsforløpet i henhold til stråleterapiplanen basert på førbehandlings-CT-planleggingsskanningen. Dette tar ikke hensyn til endringer i posisjon, størrelse eller form av svulsten som oppstår gjennom hele stråleterapibehandlingsforløpet. Klinikere legger derfor marginer rundt målvolumet for å ta hensyn til disse potensielle usikkerhetene, noe som fører til større målvolumer og økt dose til omkringliggende normale strukturer, noe som kan føre til økt toksisitet. En potensiell løsning på dette problemet kan være å ombilde og omplanlegge under behandlingsforløpet, kalt 'adaptiv stråleterapi'. MRI brukes allerede for tilpasset stråleterapiarbeidsflyt, spesielt når en MR-Linac er tilgjengelig. Denne studien vil undersøke om en diagnostisk MRI kan brukes for RT-planadaptasjon. Verdt å merke seg, lignende strategier har blitt vurdert ved bruk av CBCT med en 'plan for dagen'-tilnærming i blærekreft, og det er også pågående arbeid som vurderer fordelen med å tilpasse RT basert på en midt-behandlings PET-skanning i PEARL-studien for orofaryngeal kreft.

Utforskning av bildebiomarkører MRI kan også brukes til å bestemme kvantitativ informasjon om funksjonelle biologiske prosesser, via bruk av kvantitative bildebiomarkører. Disse er definert som 'en objektiv karakteristikk avledet fra et in vivo bilde målt på et forhold eller intervallskala som en indikator på normale biologiske prosesser, patogene prosesser, eller en respons på en terapeutisk intervensjon'. Nåværende protokoller inkluderer sekvenser som kan brukes til å estimere funksjonelle egenskaper ved en svulst og omkringliggende vev som kan fungere som en biomarkør for å forutsi respons på behandling eller sannsynlighet for at en pasient utvikler toksisitet fra behandling. Imidlertid er det begrenset validering av disse biomarkørene i kliniske settinger, spesielt er det mangel på data som vurderer gjentakelighet og reproduserbarhet.

Rasjonale og risikoer/fordeler MRI er en ikke-invasiv bilde-teknikk som ikke er avhengig av ioniserende strålingseksponering. Det gir klarere bilder av myke vev og vevplan, noe som muliggjør mer nøyaktig avgrensning av målvolum. Mer nøyaktig avgrensning kan tillate klinikere å bruke mindre marginer og dermed skåne omkringliggende normalt vev fra stråleterapi-indusert skade og dermed redusere toksisitet.

Dette er en ikke-intervensjonell, prospektiv studie og derfor forventer ikke forskerne noen alvorlige bivirkninger direkte relatert til skanningprotokollene. Standard MRI-sikkerhetsscreening vil bli utført for å minimere risikoen for alvorlige bivirkninger som de forårsaket av å tillate ikke-MR-sikre individer (som skissert i eksklusjonskriteriene) å nærme seg magnetfeltet (f.eks., feilfunksjon av hjertestarter). Denne studien vil undersøke kontrastforsterkede sekvenser ved bruk av lisensierte IV gadolinium-baserte kontrastmidler. Disse er mye brukt i klinisk praksis og er generelt godt tolerert, men kan utgjøre en risiko for alvorlig allergisk reaksjon i 0,004%-0,7% pasienter, og hvis gitt til pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det en risiko for nefrogen systemisk fibrose. Slike kontrastmidler vil bli gitt til pasienter i samsvar med universitetets kontrastmiddelpolitikk og alltid under tilsyn av en kliniker.

Forundersøkelses deltakerforberedelse kan oppnås gjennom administrering av orale kontrast-/fyllingsmidler. Disse kan brukes til å forbedre synligheten av mageslimhinnen og gi organdistensjon der det er hensiktsmessig. Vanligst har vann blitt administrert, men andre matgrad, ikke-medisinske kontrastmidler har blitt utforsket, mest bemerkelsesverdig fruktjuicer f.eks., ananas og blåbær, eller melkebaserte drikker. Før administrering vil alle deltakere gjennomgå en allergisjekk. Valg av optimalt oralt kontrastmiddel for MRI for å hjelpe stråleterapiprosjekt vil avhenge av faktorer som sykdomslokalisasjon, formålet som MRI-sekvensene skal skaffes for og viktig pasientpreferanse. Det er for tiden begrenset publisert data angående hva som er det optimale valget av oralt kontrastmiddel med hensyn til bildekvaliteten og også pasientopplevelsen av å ta orale kontrastmidler for MRI-skanninger.

For pasienter som deltar i denne studien, vil deres stråleterapiprosjekt være som standard, og deres inkludering i studien vil ikke ha noen effekt på deres stråleterapistige.

Hypoteser

1. Optimalisering av MRI-protokoller MRI-protokoller, inkludert forundersøkelses deltakerforberedelse, kan optimaliseres for å støtte stråleterapiprosjekt og anvendes på nye tumorsider og på tumorsider der MRI-prosjekt allerede er en standard.
2. Vurdere effekten av MRI-CT-integrasjon i stråleterapistigen Integrasjonen av MRI med CT-planleggingsskanninger vil forbedre visualisering og nøyaktighet av avgrensning av målvolumer og organer i fare (OARs) og påfølgende stråleterapibehandlingsprosjekt, og dermed muliggjøre mer presis behandlingslevering og redusere stråleterapi-indusert toksisitet.
3. MRI-tilpasset stråleterapi MRI-tilpasset stråleterapi er gjennomførbart over flere målsteder og vil forbedre kliniske resultater ved å muliggjøre mer nøyaktig doselevering, redusere strålingseksponering til normalt vev, og følgelig senke behandlingsrelatert toksisitet.
4. Bildebiomarkører Forskerne antar at nåværende og nye MRI-sekvenser er gjennomførbare, prediktive og prognostiske bildebiomarkører som kan utvikles og testes i den kliniske settingen. Kvantitativ MRI har potensialet til å vurdere behandlingsrespons, informere klinisk beslutningstaking, og støtte pasienter i å ta mer informerte valg om deres pleie.

Studiemål:

1. Optimalisering av MRI-protokoller Å ha klinisk klare MRI-protokoller for bruk i klinisk praksis. Dette vil innebære optimalisering av MRI-sekvenser for stråleterapiprosjekt, inkludert optimalisering av forundersøkelsesforberedelse og pasientopplevelse. Innledende arbeid vil fokusere på 3 tumorsider

   1. Øsofagogastrisk
   2. Bukspyttkjertel
   3. Hjerne

   Ved fullføring av disse understedene, foreslås ytterligere anatomiske steder inkludert:

   • Hode og hals
   • Thorax - brystvegg og bryst
   • Thorax - lunge
   • Abdomen
   • Bekken - mann
   • Bekken - kvinne
2. Vurdere effekten av MRI-CT-integrasjon på kvalitet av stråleterapi Å fastslå om tillegg av informasjonen innhentet fra MRI, i tillegg til den nåværende CT, vil gi overlegen visualisering av anatomien og utstrekningen av svulsten, og forbedre nøyaktigheten av stråleterapien. Gjennomførbarheten og den kliniske fordelen av tillegg av MRI vil bli bestemt ved å sammenligne den resulterende avgrensningen og påfølgende dosedistribusjon med den som bruker CT alene.

Sekundære mål:

1. MRI-tilpasset stråleterapi Å fastslå om gjentatte MRI-skanninger utført under et stråleterapiforløp kan gi tilleggsinformasjon over CT alene, som vil informere om endringer i stråleterapiplanen som fører til bedre utfall for pasienten. Stråleterapiplaner ved start og under behandling, ved bruk av CT alene versus CT pluss MRI-skanning vil bli sammenlignet. Effekten på dosedistribusjon og påvirkningen av dette på svulstkontroll og toksisitet vil bli vurdert.
2. Bildebiomarkører Identifiser og utvikle strukturelle og funksjonelle MRI-sekvenser for bruk som bildebiomarkører i utvalgte tumorsider. Disse biomarkørene kan brukes til å forutsi hvilke pasienter kan dra nytte av stråleterapi og/eller vurdere responsen på RT under og etter behandling.

Studiedesign Studien vil bestå av tre parallelle tråder. Disse trådene danner den underliggende metodologien for individuelle understudier som vil undersøke forskjellige tumorsider.

Tråd 1 - Optimalisering av MRI-protokoller og vurdering av effekten av MRI-CT-integrasjon i stråleterapistigen

Denne tråden vil fremskride over 4 stadier:

1. Optimalisering av MRI-protokoller: Frivillige friske innledende bildestudier av normalt vev Opptil 15 friske frivillige vil bli skannet for å fastslå de beste MRI-sekvensene og parameterne for å oppnå optimale bilder av organet av interesse. Forundersøkelses vevforberedelse (f.eks. magefyllingsvolumer og materiale) for abdominal MRI vil også undersøkes og optimaliseres. Bilder vil bli vurdert kvalitativt for forbedringer i bildekvalitet, som SNR og kontrast. Avveininger, som økt undersøkelsestid vil også bli vurdert for å evaluere gjennomførbarhet i en klinisk setting. Dette stadiet vil bli ansett som fullført når suksesskriteriene nedenfor er oppnådd.

2. Optimalisering av MRI-protokoller: Pasientfrivillige bildestudier av svulst/normalt vev Opptil 20 pasienter per tumorside vil bli skannet sammen med deres standard behandlingsstig for å fastslå de beste MRI-sekvensene og parameterne for å oppnå den høyeste kvaliteten på bilder av svulsten og nærliggende organer av interesse. Forundersøkelses vevforberedelse (f.eks. magefyllingsvolumer og materiale) for abdominal MRI vil også undersøkes og optimaliseres. Målet vil være å optimalisere bilder for forbedret ekspertvurderingsaksept og teste gjennomførbarheten av MRI for stråleterapiprosjekt i pasienter. Dette stadiet vil bli ansett som fullført når suksesskriteriet er oppnådd.

   Forhåndsdefinerte suksesskriterier for hvert organ/svulststed for - Tråd 1 stadium a Friske frivillige og stadium b Pasientfrivillige studier:

   1. - Deltakerakseptabilitet Deltakerspørreskjema-svarene vil bli gjennomgått for å sikre akseptabilitet. Dette er definert som en gjennomsnittlig score på 4 eller høyere på en 5-punkts Likert-skala for MRI-seksjon Q1 og Q2 som vist i Deltakerspørreskjemaet.

   2. - To MRI-fysikeres meninger om at sekvensene er tilstrekkelig optimalisert for å oppfylle kravene for stråleterapiprosjekt.

      Vurdering av sekvenser kan inkludere gjennomgang av spesifikke sekvensparametere (etter internasjonal veiledning om MRI i RT) og geometrisk forvrengningskarakterisering. MRI-karakteristikkene vil bli registrert og Fysikerteamspørreskjemaet vil bli fullført.

   3. - Visuell graderingskarakteristikkanalyse vurdering 4 eller høyere og ansett som akseptabel for kliniske formål De optimale sekvensene vil deretter bli gjennomgått av minst 3 uavhengige ekspertklinikere for å gjennomføre visuelle karakteristikk-graderingsanalyse og avgjøre om bildene er klinisk akseptable.

3. Vurdere effekten av MRI-CT-integrasjon i stråleterapistigen: Svulstdefinisjon/Målvolumavgrensning For å vurdere effekten av MRI-CT-integrasjon i stråleterapistigen, vil innhentede MRI-skanninger brukes sammen med pasientens CT-planleggingsskanning for å fastslå fordelene med MRI i svulstavgrensning. Denne delen av studien vil evaluere målvolumavgrensning med og uten MRI for å bestemme den kliniske fordelen av å ha MR-bilder tilgjengelig og smeltet sammen med planleggings-CT-skanningen på tidspunktet for RT-målvolumavgrensning ved å vurdere endringene i dosimetri og målvolumer når RT er planlagt med versus uten MRI. Konformitetsindekser vil bli beregnet for å fastslå nivået av enighet mellom de sammenkoblede planene. Effektene av inkludering av MRI på selvtillitsvurderingen til klinikeren som skisserer målvolumene vil også bli evaluert i henhold til Skisseringsklinikerspørreskjemaet.

   Et minimum utvalgsstørrelse på 10 pasienter med MRI-skanninger vil bli innhentet for disse sammenligningsstudiene.

4. Stigeutvikling Pasienter som trenger MRI for stråleterapi har spesielle krav, og dette arbeidet tar sikte på å gjøre MRI for stråleterapi så inkluderende som mulig. For eksempel kan pasientene ikke tåle lange MRI-skanninger og kan ikke tåle pustestopp som noen ganger er nødvendig. De kan også trenge å immobiliseres på en eller annen måte for å sikre at de blir avbildet i samme konfigurasjon som de vil bli avbildet for sine stråleterapibehandlinger. Kvalitative undersøkelser vil bli gjennomført for å vurdere pasientaksept av å ha en MRI som en del av stråleterapibehandlingsplanleggingsstigen i henhold til Deltakerspørreskjemaet i Vedlegg 6. Pasientstiger vil deretter utvikles og integreres i standard klinisk arbeidsflyt for tumorsider der å ha MRI tilgjengelig på tidspunktet for RT-prosjekt har vist seg å være fordelaktig.

Tråd 2 - MRI-tilpasset stråleterapi Understudier vil utvikles i spesifikke tumorsider for å vurdere nytten av MRI under et stråleterapiforløp (f.eks. ved midtpunktet) for å vurdere behandlingsrespons og tillate at stråleterapi tilpasses for omplanlegging for å fokusere på den gjenværende svulsten. Den nye planen vil bli sammenlignet med den opprinnelige stråleterapiplanen for å fastslå endringene i målvolum, dosimetri og dose til omkringliggende normale strukturer. Endringer i forutsagt toksisitet vil bli bestemt ved bruk av normalt vev komplikasjonsmodeller. Hvis funnet å gi potensiell fordel i form av forutsagt reduksjon i toksisitet, vil dette arbeidet fungere som en pilot for å veilede protokollen til en fremtidig klinisk studie for å undersøke dette videre. Et utvalgsstørrelse på 10 pasienter vil bli innhentet for disse sammenligningsstudiene.

Inkludering av pasienter i denne studien vil være sammen med deres standard kliniske stig. Deltakelse vil ikke påvirke deres standard stråleterapistig, og MRI-en som oppnås er utelukkende for forskningsformål.

Tråd 3 - Bildebiomarkører Understudier vil evaluere MRI-sekvenser som har potensialet til å fungere som funksjonelle biomarkører f.eks. forutsier respons på behandling eller sannsynlighet for å utvikle toksisitet for utvalgte tumorsider. For eksempel, ved å bruke T2-vektede og DWI MRI-sekvenser kan et mål på blodstrøm beregnes, og dette antas å være prediktivt for respons på stråleterapi.

Avanserte sekvenser som skal testes kan inkludere (men ikke begrenset til):

• Diffusjonsvektet bilde (DWI) inkludert "høy-b verdi" bilde for å vurdere vevsmikrostruktur.
• Perfusjonsvektet bilde og dynamisk kontrastforsterket bilde (DCE) for å vurdere svulstmikrovaskulatur.
• Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) for å vurdere de kjemiske biomarkørene tilstede i svulst(ene).

Disse bildene/spektrene vil deretter analyseres. Der det er gjennomførbart, vil forskerne utvikle pilotstudier som vil sammenligne med etterbehandlingsutfall, som postoperativ patologi, for å vurdere omfanget av svulstrespons på stråleterapi. Dette vil tillate identifikasjon av lovende funksjonelle biomarkører som deretter kan studeres i fremtidige forskningsstudier/kliniske studier.