Nieuwe kandidaat-criteria voor de diagnose van het macrofaagactiveringssyndroom (MAS-D)

Afkortingen:- ANC:- Absoluut aantal neutrofielen DIC:- Gedissemineerde intravasculaire coagulatie HLH:- Hemofagocytische lymfohistocytose IAHS:- Infectie-geassocieerd hemofagocytisch syndroom MAS:- Macrofaagactiveringssyndroom MODS:- Multi-orgaandisfunctiesyndroom NK-cel:- Natural Killer-cellen ReHLH:- reactieve HLH SoJIA:- Juveniele idiopathische artritis met systemisch begin SLE:- Systemische lupu erythematosus WBC:- aantal witte bloedcellen

Achtergrond en inleiding:- De eerste verschijning in de literatuur van een beschrijving van patiënten met wat later bekend zou worden als het macrofaagactiveringssyndroom (MAS) is waarschijnlijk de beschrijving van SoJIA-patiënten die een fulminant beloop hadden met leverfalen door Boone et al1 en die met coagulopathie door Silverman et al2. De term "macrofaagactiveringssyndroom" (en syndromen van ongepaste macrofaagactivering in de kindertijd) werd echter voor het eerst gebruikt in de medische literatuur door Franse kinderartsen en hemat-oncologen3-5. De eer hiervoor wordt ten onrechte toegeschreven aan Stephen et al, die eigenlijk de eersten waren die de term in de literatuur over "reumatologie" gebruikten in hun beschrijving van 4 SoJIA-patiënten met deze complicatie6. Uit de geciteerde literatuur blijkt duidelijk dat MAS ten tijde van de eerste erkenning als een symptoomcomplex of complicatie van reumatische ziekte een universeel dodelijke ziekte was. Sindsdien is ons begrip van de pathologie en de behandeling ervan aanzienlijk gegroeid.

Het belangrijkste defect in MAS is deficiënte NK-celactiviteit. Vandaar dat een trigger die het immuunsysteem stimuleert, leidt tot ongecontroleerde CD8+ T-celproliferatie die aanhoudt, zelfs na eliminatie van de trigger. Deze T-cellen scheiden IFN-gamma af, wat leidt tot overstimulatie van macrofagen. Dit activeert op zijn beurt een cytokine-stormproductie (TNF a, IL 1 en IL 6) en fagocytose van mergelementen door de marcofagen, wat uiteindelijk leidt tot MODS7. MAS komt meestal voor in de setting van een onbehandelde of onvoldoende gecontroleerde reumatische aandoening met ernstige systemische ontsteking. Zeker tegen deze achtergrond is de diagnose moeilijk en daarom is een hoge klinische verdenking van het grootste belang.

Van de vele reumatische aandoeningen is MAS voornamelijk beschreven in verband met SoJIA. De volgende meest beschreven reumatische aandoening is SLE. De kenmerken van deze complicatie zijn beenmergsuppressie, DIC met abnormale bloedingen, encefalopathie/toevallen en hepatitis. Er wordt steeds meer erkend dat MAS overeenkomsten vertoont met histiocytaire stoornissen van klasse II of hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH). In de meest recente classificatie van deze aandoeningen zijn klasse II aandoeningen verder onderverdeeld in primair (door een genetisch defect), secundair (door infecties, maligniteiten, immunodeficiëntie) en reactief (door reumatische aandoeningen)8. De laatste categorie verwijst naar MAS.

Rationale en rechtvaardiging: - De HLH-stoornissen worden gediagnosticeerd met behulp van de HLH-criteria. Echter, zoals opgemerkt door Kelly et al9 en Ravelli et al10, gebruiken deze criteria om patiënten met MAS te diagnosticeren (d.w.z. Reactieve HLH) zou leiden tot een onaanvaardbaar verlies van gevoeligheid en aanzienlijke vertraging. Sommige componenten van de HLH-criteria, zoals oplosbare NK-celactiviteit, CD-25-waarden boven normaal voor leeftijd en moleculaire diagnose die consistent is met HLH, zijn in de meeste klinische omgevingen voor de meeste reumapatiënten niet praktisch of haalbaar.

Ravelli et al kwamen met een andere reeks criteria voor patiënten met MAS op basis van gegevens van patiënten die in de literatuur worden gerapporteerd10. Een vergelijking van de 2 criteria in een retrospectief longitudinaal onderzoek11 (zij het met een zeer kleine steekproefomvang) toonde aan dat de criteria van Ravelli et al veel gevoeliger waren en het mogelijk maakten dat patiënten veel eerder werden gediagnosticeerd dan toen de HLH-2004-criteria werden gebruikt. Zowel bij SoJIA als bij ongecontroleerde reumatische aandoeningen is de patiënt vatbaar voor een hoog aantal leukocyten en een hoog aantal bloedplaatjes. Beenmergsuppressie, een van de pathognomische kenmerken van MAS, zou zeer laat worden opgemerkt als absolute afkapwaarden zouden worden gebruikt. Kelly et al. gebruikten dezelfde argumenten in hun review om te suggereren dat in MAS/ReHLH de trend van verandering in laboratoriumparameters nuttiger zou zijn dan absolute cut-offs.

Daarom stellen we nieuwe kandidaatcriteria voor die gebaseerd zijn op trends van laboratoriumparameters die MAS waarschijnlijk eerder zouden kunnen voorspellen dan absolute afkappunten van laboratoriumparameters.MAS heeft nu een naamswijziging ondergaan (naar Reactive HLH) en een imagoverandering (van een universeel terminale ziekte tot een gevreesde maar behandelbare complicatie). Vandaar dat de behoefte aan herkenning en vroege diagnose vandaag belangrijker is dan ooit tevoren. In dit tijdperk van krachtige en nieuwe immunomodulerende medicijnen, zou een gevoelig criterium dat patiënten zou oppikken die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van MAS of die bezig zijn MAS te ontwikkelen, ons het voordeel geven om ons eindelijk te helpen deze angstaanjagende ziekte in toom te houden.