"Kan oplosbaar-CD163 onderscheid maken tussen gezonde en ongezonde zwaarlijvige individuen?" (sCD163)

Erkend wordt dat laaggradige ontsteking een sleutelrol speelt in de ontwikkeling van atherosclerose en insulineresistentie (Haslam, James 2005). Circulerende niveaus van ontstekingsmarkers zoals hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en interleukine (IL)-6 blijken verhoogd te zijn bij personen met cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) en type 2-diabetes (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Wij en anderen hebben aangetoond dat obesitas, en in het bijzonder abdominale obesitas, geassocieerd is met een aanhoudend verhoogd niveau van ontstekingsmarkers (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a) . Deze lage graad van ontsteking kan dus "de gemeenschappelijke bodem" vertegenwoordigen voor de pathogenese van atherosclerose en insulineresistentie en de link vormen tussen deze metabolische stoornissen en obesitas.

Naast zijn functie als opslagorgaan vervult het vetweefsel (AT) een complexe rol in het organisme. Bij obesitas wordt het vetweefsel geïnfiltreerd door een grotere hoeveelheid macrofagen, en met name deze macrofagen brengen een breed scala aan hormonen en cytokines tot expressie en geven deze vrij, gezamenlijk adipokines genoemd, waarvan is aangetoond dat de biologische functies betrokken zijn bij het glucosemetabolisme, het lipidenmetabolisme en de differentiatie van adipocyten. , immuniteit, vasculatuur en neuronontwikkeling en eetgedrag (Trayhurn, Wood 2004).

Onder de adipokines die tot expressie worden gebracht in de AT zijn pro-inflammatoire cytokines als TNFα, IL-6, pro-inflammatoire chemokines als IL-8, MCP-1, MIP1α, trombotische factoren als plasminogeenremmer 1 (PAI-1) en AT-specifieke eiwitten als adiponectine en leptine.

Gehypertrofieerde adipocyten, zoals waargenomen bij zwaarlijvige personen en geassocieerd met insulineresistentie, vertonen een duidelijke genexpressie van ontstekingsmarkers in vergelijking met kleine menselijke adipocyten en er wordt aangetoond dat de grootte van adipocyten een belangrijke bepalende factor is voor de secretie van adipokine. Bovendien is een positief verband gevonden tussen de graad van zwaarlijvigheid en de expressie van pro-inflammatoire cytokines als TNFα, IL-6, IL-8, terwijl een omgekeerd verband tussen adiponectine en zwaarlijvigheid is gemeld (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). In overeenstemming met deze observaties hebben we ontdekt dat de AT-expressie van MCP-1 omhoog gereguleerd was bij zwaarlijvige proefpersonen (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), terwijl de AT-expressie van adiponectine bij zwaarlijvige proefpersonen (gemiddelde BMI 40 kg/m2) bleek neerwaarts gereguleerd te zijn met 50% in vergelijking met magere proefpersonen (gemiddelde BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Ontsteking van vetweefsel, resulterend in disfunctie van het vetweefsel, kan dus de belangrijke factor zijn die obesitas in verband brengt met insulineresistentie, metabool syndroom, diabetes en hart- en vaatziekten.

CD163:

CD-163 is een membraangebonden receptor die primair tot expressie wordt gebracht in monocyten en macrofagen. CD163 werd oorspronkelijk beschreven als een hemoglobine-wegvangende receptor omdat het betrokken is bij het verwijderen van hemoglobine dat vrijkomt uit gescheurde rode bloedcellen (Moestrup, Moller 2004). Een oplosbare variant van CD-163 (s-CD-163) is aanwezig in plasma en is verhoogd in pathologische toestand waardoor het monocyt-macrofaagsysteem wordt geactiveerd.

Sinds kort wordt s-CD-163 in verband gebracht met verschillende inflammatoire aandoeningen (Moestrup, Moller 2004), en zeer recent is het een vrij sterke voorspeller van de ontwikkeling van diabetes type 2 in een groot Deens cohort (Moller et al. 2011). Aldus kan s-CD-163 een marker zijn die zowel verband houdt met ontsteking als met metabole aandoeningen, die mogelijk een verband legt tussen laaggradige ontsteking en metabole afwijkingen, en bovendien een marker kan zijn van de zwaarlijvige toestand met complicaties.

Slechts een deel van de personen met overgewicht en obesitas ontwikkelt insulineresistentie, diabetes type 2 en aanverwante ziekten (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Deze "gezonde" zwaarlijvige personen worden gekenmerkt door minder vetweefselontsteking en minder insulineresistentie in vergelijking met ongezonde zwaarlijvige personen. Bijgevolg zou het van groot belang zijn om merkers of voorspellers te ontwikkelen die onderscheid zouden kunnen maken tussen "gezonde" en ongezonde zwaarlijvige proefpersonen om een ​​betere selectie te maken voor meer invasieve behandelingen zoals b.v. chirurgie, farmacotherapie enz.

Onderzoeksplan:

1. Is CD163 pathofysiologisch betrokken bij vetweefselontsteking bij obesitas? Vetweefsel (AT) wordt uit verschillende regio's genomen bij magere tot zeer zwaarlijvige proefpersonen - van onderhuidse vetbiopten (magere proefpersonen), chirurgie (zwaarlijvige proefpersonen - BMI> 30) en van bariatrische chirurgie (gastric bypass) bij zeer zwaarlijvige proefpersonen (BMI > 40) - zowel subcutane als viscerale AT worden parallel onderzocht bij zeer zwaarlijvige personen.

   In het vetweefsel zal de hoeveelheid macrofagen worden bepaald door zowel biochemische (bijv. CD68) en microscopische methoden (immunohistochemie). Bovendien zullen de genexpressie (PCR) en het eiwit (Western blot) van CD163 worden gedetecteerd in AT en worden gerelateerd aan de expressie en het eiwit van een aantal andere pro-inflammatoire adipokines.

2. Is s-CD163 een marker van vetweefselontsteking en metabole stoornissen? Er zullen ook bloedmonsters worden genomen van de individuen in project 1 en s-CD163 zal worden gemeten (in-house sandwich ELISA-kit (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Deze waarden zullen worden gerelateerd aan de hoeveelheid macrofagen in AT en de expressie van CD136 in AT. Bovendien zal de insulinegevoeligheid bepaald door het HOMA-model worden uitgevoerd en zal s-CD163 worden gerelateerd aan de HOMA-score.

3. Wordt s-CD163 beïnvloed door gewichtsverlies en veranderingen in het voedingspatroon (bijv. het effect van fructose (pro-inflammatoir) en het effect van resveratrol (anti-inflammatoir)?

   1. Gewichtsverlies zal worden geïnduceerd door bariatrische chirurgie (bypass) bij zeer zwaarlijvige personen (BMI > 40). S-CD163 en veranderingen in insulinegevoeligheid (HOMA) en andere ontstekingsmarkers (bijv. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectin etc.) worden gemeten voor en na 6 en 12 maanden na de operatie. Op basis van powerberekeningen is het de bedoeling om 45 zeer zwaarlijvige proefpersonen in deze studie op te nemen - de helft van hen met diabetes type 2.
   2. We hebben dieetonderzoeken uitgevoerd met fructose (frisdrank die gedurende 6 maanden werd ingenomen bij 50 personen met overgewicht en obesitas) die ectopische vetophoping in de lever induceert, bepaald door MR-spectroscopie en insulineresistentie, en dieetinterventie met resveratrol dat levervet vermindert en ontstekingsremmende eigenschappen heeft. Effecten. In ingevroren plasmamonsters van deze studies zal s-CD163 worden gemeten om inzicht te krijgen in het voedingseffect van fructose en resveratrol op deze en gerelateerde markers.