"Kan Soluble-CD163 diskriminere mellom sunne og usunne overvektige individer?" (sCD163)

Det er anerkjent at lavgradig betennelse er en nøkkelspiller i utviklingen av aterosklerose og insulinresistens (Haslam, James 2005). Sirkulerende nivåer av inflammatoriske markører som høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin (IL)-6 er funnet å være økt hos personer med kardiovaskulær sykdom (CVD) og type 2-diabetes (Dandona, Aljada & Bandyopadhyay 2004). Vi og andre har vist at fedme, og spesielt abdominal fedme, er assosiert med vedvarende økt nivå av inflammatoriske markører (Bruun et al. 2007, Christiansen et al. 2010a) . Dermed kan denne lave betennelsesgraden representere "det vanlige jordsmonnet" for patogenesen av aterosklerose og insulinresistens og representere koblingen mellom disse metabolske forstyrrelsene og fedme.

Ved siden av sin funksjon som et lagringsorgan, spiller fettvevet (AT) en kompleks rolle i organismen. Ved fedme infiltreres fettvevet av en økt mengde makrofager, og spesielt disse makrofagene uttrykker og frigjør et bredt spekter av hormoner og cytokiner, samlet kalt adipokiner, hvilke biologiske funksjoner er vist å inkludere involvering i glukosemetabolisme, lipidmetabolisme, adipocyttdifferensiering , immunitet, vaskulatur og nevronutvikling og spiseatferd (Trayhurn, Wood 2004).

Blant adipokinene uttrykt i AT er pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα, IL-6, pro-inflammatoriske kjemokiner som IL-8, MCP-1, MIP1α, trombotiske faktorer som plasminogenhemmer 1 (PAI-1) og AT-spesifikke proteiner som adiponektin og leptin.

Hypertrofierte adipocytter, som sett hos overvektige personer og assosiert med insulinresistens, viser et distinkt genuttrykk av inflammatoriske markører sammenlignet med små humane adipocytter, og det er vist at adipocyttstørrelse er en viktig determinant for adipokinsekresjon. Dessuten er det funnet en positiv assosiasjon mellom graden av fedme og uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner som TNFα, IL-6, IL-8, mens og en omvendt assosiasjon mellom adiponectin og fedme er rapportert (Kern et al. 2003, Bruun et al. 2003). I samsvar med disse observasjonene har vi funnet at AT-uttrykket av MCP-1 var oppregulert hos overvektige personer (Christiansen, Richelsen & Bruun 2005), mens AT-uttrykket av adiponektin hos overvektige personer (gjennomsnittlig BMI) 40 kg/m2) ble funnet nedregulert med 50 % sammenlignet med magre forsøkspersoner (gjennomsnittlig BMI 22 kg/m2) (Christiansen et al. 2010b).

Således kan fettvevsbetennelse som resulterer i dysfunksjon av fettvevet være den viktige faktoren knyttet til fedme til insulinresistens, metabolsk syndrom, diabetes og kardiovaskulære sykdommer.

CD163:

CD-163 er en membranbundet reseptor primært uttrykt i monocytter og makrofager. CD163 ble opprinnelig beskrevet som en hemoglobinfangerreseptor siden den er involvert i å fjerne hemoglobin som frigjøres fra sprengte røde blodlegemer (Moestrup, Møller 2004). En løselig variant av CD-163 (s-CD-163) er tilstede i plasma og er forhøyet i patologisk tilstand som aktiverer monocytt-makrofagsystemet.

Nylig er s-CD-163 assosiert med ulike betennelsestilstander (Moestrup, Møller 2004), og har helt nylig vært en ganske sterk prediktor for utvikling av type 2 diabetes i en stor dansk kohort (Moller et al. 2011). Dermed kan s-CD-163 være en markør både relatert til betennelse så vel som til metabolske tilstander, som kan koble sammen lavgradig betennelse og metabolske abnormiteter, og kan dessuten være en markør for overvektig tilstand med komplikasjoner.

Bare en undergruppe av overvektige og overvektige individer utvikler insulinresistens, diabetes type 2 og relaterte sykdommer (Stefan et al. 2008, Bluher 2010). Disse "friske" overvektige individene er karakterisert ved mindre fettvevsbetennelse og mindre insulinresistens sammenlignet med usunne overvektige individer. Følgelig vil det være av stor betydning å utvikle markører eller prediktorer som kan skille mellom "friske" og usunne overvektige individer for å gjøre et bedre utvalg for mer invasiv behandling som f.eks. kirurgi, farmakoterapi etc.

Forskningsplan:

1. Er CD163 patofysiologisk involvert i fettvevsbetennelse ved fedme? Fettvev (AT) tas fra ulike regioner hos magre til svært overvektige personer – fra enten subkutane fettbiopsier (magre personer), kirurgi (overvektige personer – BMI> 30), og fra fedmekirurgi (gastrisk bypass) hos svært overvektige personer. (BMI > 40) - både subkutan og visceral AT undersøkes parallelt hos de svært overvektige individene.

   I fettvevet vil mengden av makrofager bli bestemt av både biokjemiske (f.eks. CD68) og mikroskopiske metoder (immunhistokjemi). Videre vil genuttrykket (PCR) og proteinet (Western blot) til CD163 bli påvist i AT og relatert til ekspresjonen og proteinet til en rekke andre proinflammatoriske adipokiner.

2. Er s-CD163 en markør for fettvevsbetennelse og metabolske forstyrrelser? Blodprøver fra individene i prosjekt 1 vil også bli tatt og s-CD163 målt (in house sandwich ELISA kit (Moller, Hald & Moestrup 2002)). Disse verdiene vil være relatert til mengden makrofager i AT og uttrykket av CD136 i AT. Dessuten vil insulinfølsomheten bestemt av HOMA-modellen bli utført, og s-CD163 relatert til HOMA-skåren.

3. Er s-CD163 påvirket av vekttap og kostholdsendringer (f.eks. effekten av fruktose (proinflammatorisk) og effekten av resveratrol (antiinflammatorisk)?

   1. Vekttap vil bli indusert av fedmekirurgi (bypass) hos svært overvektige personer (BMI > 40). S-CD163 og endringer i insulinfølsomhet (HOMA) og andre inflammatoriske markører (f. hsCRP, IL-6, TNF, MCP-1, adiponectin etc.) vil bli målt før og etter 6 og 12 måneder etter operasjonen. Fra kraftberegninger er det planlagt å inkludere 45 svært overvektige forsøkspersoner i denne studien - halvparten av dem med type 2-diabetes.
   2. Vi har utført kostholdsundersøkelser med fruktose (brus tatt i 6 måneder hos 50 overvektige og overvektige personer) som induserer ektopisk fettakkumulering i leveren bestemt ved MR-spektroskopi og insulinresistens, og diettintervensjon med resveratrol som reduserer leverfett og har antiinflammatorisk effekter. I frosne plasmaprøver fra disse studiene vil s-CD163 bli målt for å få innsikt i kostens effekt av fruktose og resveratrol på denne og relaterte markører.