Studie ter beoordeling van het effect van itraconazol (een CYP3A4-remmer) op de farmacokinetiek van AZD9291 bij patiënten met EGFR-positieve niet-kleincellige longkanker. Patiënten zullen worden gekozen uit degenen aan wie al een EGFR TKI-geneesmiddel is voorgeschreven (zoals Iressa of Tarceva)

Voor opname in de studie moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
2. Histologische of cytologische bevestiging van de diagnose van NSCLC.
3. Radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI, bijv. Gefitinib of erlotinib. Bovendien kunnen andere therapielijnen zijn gegeven. Alle patiënten moeten gedocumenteerde radiologische progressie hebben bij de laatste toegediende behandeling voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid (inclusief G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q).
5. ECOG-prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken.
6. Patiënten moeten een levensverwachting van ≥12 weken hebben, zoals geschat op het moment van screening.
7. Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden, of postmenopauzale status: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 van deel A, of postmenopauzale status. Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: gedefinieerd na de menopauze als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling; documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
8. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie, dwz condooms, te gebruiken tot 6 maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen.

Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een IP gedurende de laatste 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
2. Behandeling met een van de volgende behandelingen: Behandeling met een EGFR TKI binnen 8 dagen of ongeveer 5x de halfwaardetijd, welke van de twee het langst is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of andere geneesmiddelen tegen kanker binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis; Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis studiebehandeling; Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige remmers zijn van CYP2C8 en van CYP3A4 (minstens 1 week ervoor) en krachtige inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken voorafgaand). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4, CYP2C8 en/of CYP1A2 induceert/remmend werkt, te vermijden.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
4. Elke inname van grapefruit, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappelen, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste toediening van de IP tot het einde van Deel A.
5. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: ANC <1,5 x 10^9/L; Aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L; Hemoglobine <90 g/L; ALAT >2,5 x de instelling ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 x instelling ULN bij aanwezigheid van levermetastasen; ASAT >2,5 x instelling ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 x instelling ULN bij aanwezigheid van levermetastasen; Totaal bilirubine >1,5 x institutionele ULN indien geen levermetastasen of >3 x institutionele ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen; Creatinine >1,5 x institutionele ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-formule); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 x institutionele ULN is.
8. Een van de volgende cardiale criteria: Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctiefactor (QTcF) >450 msec verkregen uit 3 ECG's; Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec; Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval.
9. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken of patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of significante gastro-intestinale resectie die waarschijnlijk de absorptie van AZD9291 verstoren.
10. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
11. Vrouwen die borstvoeding geven.
12. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor AZD9291 of itranconazol of een van hun hulpstoffen.

12. Gelijktijdige medicatie gecontra-indiceerd voor gebruik met itraconazol (inclusief, maar niet beperkt tot): cisapride, oraal midazolam, nisoldipine, pimozide, kinidine, dofetilide, triazolam, levacetylmethadol (levomethadyl), 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl co-enzym A ( HMG-CoA)-reductaseremmers gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals lovastatine en simvastatine, ergot-alkaloïden gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals dihydro-ergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine en methylergometrine (methylergonovine).

13. Voor optioneel genetisch onderzoek: Eerdere allogene beenmergtransplantatie of niet-leukocytenarme volbloedtransfusie binnen 120 dagen na monsterafname.