Combinatiestudie van Prexasertib en Olaparib bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiespecifieke procedures die niet worden beschouwd als onderdeel van routinematige medische zorg.
• Voor opname in uitbreidingscohort 2 moeten patiënten hooggradige sereuze kanker van de eierstokken of eileiders hebben en documentatie van BRCA1- of BRCA2-mutatie door een CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één dimensie (langste te registreren diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) met conventionele technieken of als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) met spiraalcomputertomografie ( CT) scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Er zijn geen grenzen aan eerdere therapielijnen; patiënten moeten echter hersteld zijn tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit of bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling voordat ze aan het onderzoek beginnen (behalve alopecia).
• Leeftijd ≥ 18 jaar, aangezien er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van prexasertib in combinatie met olaparib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus 0-1. PRESTATIESTATUSCRITERIA.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/microliter
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/microliter
  • witte bloedcellen (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hemoglobine ≥ 10 g/dL
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionele ULN of ≤ 5 x institutionele ULN in de setting van levermets
  • creatinine ≤ 1,5X institutionele ULN OF
  • creatinineklaring ≥60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• De effecten van prexasertib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (zie paragraaf 5.5.2) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden daarna. voltooiing van de studie. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van prexasertib en olaparib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en zich inschrijven voor het onderzoek, moeten voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
• Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥ 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50; door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 12 maanden voorafgaand of door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie > 12 maanden eerder) of chirurgisch steriel (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale processen hebben die de absorptie van olaparib zouden verhinderen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten die eerder een PARP-remmer hebben gekregen, worden niet uitgesloten. Patiënten die eerder een CHK1-remmer hebben gekregen, worden uitgesloten.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 14 dagen na het starten van de studiebehandeling, of deelnemers die niet zijn hersteld tot de basislijnstatus van de effecten van een operatie die meer dan 14 dagen eerder is ontvangen.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie, met uitzondering van patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en stabiel bleven op MRI ≥ 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, zonder steroïden of anti-epileptica. Deze patiënten kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden ingeschreven.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als prexasertib of olaparib.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde toevallen, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, superieur vena cava-syndroom, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studie), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Bovendien kunnen patiënten met een andere comorbide ziekte of metabole disfunctie waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties worden uitgesloten naar goeddunken van de hoofdonderzoeker in het belang van de veiligheid van de patiënt.
• De effecten van prexasertib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden zijn zwangere vrouwen uitgesloten van dit onderzoek. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met prexasertib en olaparib, worden ook vrouwen die borstvoeding geven uitgesloten.
• Bekende hiv-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met prexasertib en olaparib. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Deelnemers met bekende actieve hepatitis B of C.
• Deelnemers die eerder een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
• Consistente QTc > 470 msec op meer dan één screenings-ECG. Patiënten met een voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën worden uitgesloten.
• Deelnemers die betrokken zijn bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Zie sectie 5.5.1 voor meer details en vereiste uitwasperiodes. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.
• Deelnemers met bewijs van pneumonitis op scans bij screening worden uitgesloten vanwege pulmonale toxiciteit geassocieerd met olaparib