Комбинированное исследование прексасертиба и олапариба у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, не считается частью обычной медицинской помощи.
• Для включения в расширенную когорту 2 пациенты должны иметь серозный рак яичников или фаллопиевых труб высокой степени и наличие мутации BRCA1 или BRCA2 в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST версии 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как минимум в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 20 мм (≥ 2 см) при использовании обычных методов или как ≥ 10 мм (≥ 1 см) при спиральной компьютерной томографии. КТ), МРТ или штангенциркуль при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Нет ограничений на предыдущие линии терапии; тем не менее, до включения в исследование пациенты должны были восстановиться до уровня приемлемости после предшествующей токсичности или нежелательных явлений в результате предыдущего лечения (за исключением алопеции).
• Возраст ≥18 лет, так как в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении прексасертиба в комбинации с олапарибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Состояние производительности ECOG 0-1. КРИТЕРИИ СОСТОЯНИЯ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • лейкоциты (WBC) ≥ 3 x 109/л
  • гемоглобин ≥ 10 г/дл
  • общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x ВГН учреждения или ≤ 5 x ВГН учреждения при наличии метастазов в печени
  • креатинин ≤ 1,5X ВГН учреждения ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Влияние прексасертиба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и пациенты-мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции (см. раздел 5.5.2) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после него. завершение учебы. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема прексасертиба и олапариба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста, вступающие в исследование, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до регистрации.
• Способность к деторождению определяется как женщины, не находящиеся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения любого экзогенного гормонального лечения; уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне для женщин моложе 50 лет; радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 12 месяцев до или индуцированная химиотерапией менопауза с последней менструацией > 12 месяцев назад) или хирургически стерильная (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных процессов, препятствующих всасыванию олапариба.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование. Пациенты, ранее получавшие ингибитор PARP, не будут исключены. Пациенты, ранее получавшие ингибитор CHK1, будут исключены.
• Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, или участники, которые не восстановились до исходного состояния после последствий операции, полученной более чем за 14 дней до этого.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования, за исключением пациентов с метастазами в головной мозг, которые ранее лечились и оставались стабильными по данным МРТ в течение ≥ 2 месяцев до включения, без стероидов или противоэпилептических препаратов. Эти пациенты могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу прексасертибу или олапарибу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемые судороги, инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, синдром верхней полой вены, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильным в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Кроме того, пациенты с другим сопутствующим заболеванием или метаболической дисфункцией, которые подвергают субъекта высокому риску осложнений лечения, могут быть исключены по усмотрению главного исследователя в интересах безопасности пациента.
• Влияние прексасертиба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине беременные женщины исключены из этого исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери прексасертибом и олапарибом, кормящие женщины также исключены.
• Известные ВИЧ-позитивные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с прексасертибом и олапарибом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Участники с известным активным гепатитом B или C.
• Участники, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию костного мозга.
• Постоянный QTc> 470 мс на более чем одной скрининговой ЭКГ. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QTc или желудочковыми аритмиями в личном или семейном анамнезе будут исключены.
• Участники, участвующие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре).
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются. См. раздел 5.5.1 для получения более подробной информации и требуемых периодов вымывания. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Участники с историей миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.
• Участники с признаками пневмонита при сканировании во время скрининга будут исключены из-за легочной токсичности, связанной с олапарибом.