P53MVA en Pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende eierstokkanker, primaire peritoneale kanker of eileiderkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van epitheliale ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkanker zullen in deze studie worden opgenomen; patiënten moeten een recidief of progressie hebben ervaren binnen 6 maanden na voltooiing van chemotherapie op basis van platina (volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren [RECIST] 1.1).
• Een patiënte komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: a.) Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF b.) Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1., of detecteerbare ziekte; laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond

• Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden geregistreerd); elke laesie moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 10 mm gemeten met computertomografie (CT), positronemissietomografie (PET)/CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); lymfeklieren moeten groter zijn dan of gelijk zijn aan 15 mm in de korte as, gemeten met CT, PET/CT of MRI

  • Detecteerbare ziekte bij een patiënt wordt gedefinieerd als iemand die geen meetbare ziekte heeft, maar ten minste een van de volgende aandoeningen heeft:

    • Basislijnwaarden van CA-125 minimaal 2 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Ascites en/of pleurale effusie toegeschreven aan tumor
    • Solide en/of cystische afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de gewijzigde RECIST-criteria, immuungerelateerde responscriteria (irRC) voor doellaesies
• Patiënten bij wie eierstokkanker terugkeert/verergert binnen 0-6 maanden na op platina gebaseerde chemotherapie hebben een platina-resistente of refractaire ziekte; deze patiënten worden niet geacht baat te hebben bij aanvullende op platina gebaseerde therapie en worden behandeld met andere sequentiële enkelvoudige middelen; dergelijke patiënten komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met gedocumenteerde recidief/progressie van de ziekte binnen 6-12 maanden na het voltooien van op platina gebaseerde therapie, worden geacht een 'borderline' platinagevoeligheid te hebben; deze patiënten komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten die meer dan 12 maanden na voltooiing van de op platina gebaseerde behandeling terugvallen, worden als 'platinagevoelig' beschouwd en komen niet in aanmerking voor deze studie, aangezien ze een gunstige (33-59%) kans hebben om te reageren op verdere rondes van op platina gebaseerde chemotherapie
• Patiënten met bevestigde p53-mutatie door moleculaire analyse en/of bewijs van overexpressie van p53 door immunohistochemie (>= 10% van de cellen binnen de tumor kleurt positief) komen in aanmerking; dit zal semi-kwantitatief worden beoordeeld door een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurde pathologie-kernpatholoog, met behulp van CLIA-goedgekeurde mutatieanalyse of immunohistochemische technieken op in formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel; in het geval van dubbelzinnige immunohistochemie (IHC) resultaten, kan p53-betrokkenheid worden bevestigd door detectie van p53-moleculaire analyse op tumordesoxyribonucleïnezuur (DNA); patiënten bij wie moleculaire analyse van p53-mutaties al beschikbaar is, hebben geen IHC-analyse nodig; moleculaire analyse kan worden uitgevoerd als een aanvullende onderzoeksprocedure aan het einde van het onderzoek (los van het bepalen van de geschiktheid) als de hoofdonderzoeker (PI) dit van wetenschappelijke waarde acht en onderzoeksfinanciering beschikbaar is om de kosten te dekken; patiënten hoeven geen PD-L1-positieve ovariumtumoren te hebben en PD-L1-testen zijn niet verplicht in dit onderzoek; we zullen echter de gegevens over PD-L1-testen verzamelen wanneer deze beschikbaar zijn
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van =< 2 (Karnofsky >= 60%) en een levensverwachting van ten minste 3 maanden hebben
• Maximaal 4 eerdere chemotherapieregimes voor recidiverende ziekte zijn toegestaan; adjuvante chemotherapie en onderhoudsbehandeling Taxol na voltooiing van zes cycli van adjuvante carboplatine - Taxol wordt voor het doel van deze studie niet meegeteld als een "voorgaand chemotherapieregime"; behandeling met doelgerichte middelen of hormonen zou niet worden beschouwd als een systemisch chemotherapieregime; in aanmerking komende patiënten zijn degenen met gedocumenteerde terugkeer/progressie van de ziekte binnen 0-6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie; patiënten mogen binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling geen niet-oncologische, virale vaccins hebben gekregen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100 000/uL (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 50 ml/min voor deelnemer met creatinine niveaus > 1,5 x institutionele ULN (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan tot de start van de studiebehandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 55% (verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die een positieve urine-zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling

  • Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of basislijn; deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen
  • Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen
• Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 3 weken na aanvang van de studiebehandeling; deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad; een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen; voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin; seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie (inclusief orgaantransplantaten en humaan immunodeficiëntievirus [HIV]), of krijgt systemische steroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel (uitzonderingen: nasale corticosteroïden, inhalatiesteroïden, bijniervervangende steroïden en steroïdencrèmes zijn toegestaan)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar; Let op: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of een carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis; deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Heeft een actieve infectie met hepatitis A (zoals vastgesteld door een panel voor acute hepatitis), een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [Ag] reactief) of actief hepatitis C-virus (kwalitatief hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA ] detecteerbaar)
• Actieve tbc-infectie (Bacillus tuberculosis) (zoals bepaald door Quantiferron-test)
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte zijn uitgesloten: myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline, ernstige of onstabiele angina, New York Heart Association klasse III of IV ziekte, QTCB (gecorrigeerd volgens de formule van Bazett) interval > 470 msec , ernstige ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 en/of diastolisch > 100 mm Hg); baseline elektrocardiografie, echocardiografie en beoordeling van serum troponine (I) zijn opgenomen in de screeningsonderzoeken; proefpersonen bij wie deze assays abnormaal zijn (elektrocardiogram [EKG] exclusief 1e graads vertakkingsblok, sinusbrachycardie, sinustachycardie of niet-specifieke T-golfveranderingen, serumtroponine >= graad 2) komen niet in aanmerking
• Patiënten met een familiegeschiedenis of het Li-Fraumeni-syndroom komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van ernstige omgevingsallergieën of allergie voor ei-eiwitten