Daratumumab als onderhoud na perifere bloedstamceltransplantatie van HLA-identieke of haplo-identieke familiedonor bij de behandeling van refractair of recidiverend multipel myeloom: een fase 2-onderzoek (DARALLO)

Allogene stamceltransplantatie bij patiënten met multipel myeloom (MM) De resultaten voor patiënten met MM die resistent zijn tegen proteasoomremmers (bortezomib) en immunomodulerende geneesmiddelen (lenalidomide, thalidomide) zijn dramatisch slecht. De mediane verwachte algehele overleving (OS) bij deze patiënten is 9 maanden. Nieuwe geneesmiddelen zoals pomalidomide of carfilzomib kunnen bij gebruik in monotherapie slechts een mediane progressievrije overleving (PFS) van respectievelijk 3,8 maanden en OS van respectievelijk 11,9 en 13,4 maanden bieden.

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) blijft de meest redelijke behandelingsoptie, afgezien van palliatieve zorg, bij patiënten met refractaire of recidiverende MM. Geen enkele andere strategie kan een patiënt in dit stadium enige kans op genezing bieden. In de context van standaard myeloablatieve (MAC) allo-SCT zijn de resultaten echter beperkt in termen van haalbaarheid in de grotere patiëntenpopulatie die behoefte heeft, en door zowel een relatief hoge incidentie van terugval (RI) als een bijzonder hoge non-relapse-incidentie. sterfte (NRM). Ook hebben in het afgelopen decennium de komst van allo-SCT met verminderde intensiteit (RIC) en de verbetering van het ondersteunende zorgmanagement met betrekking tot infectieuze complicaties een significante vermindering van NRM mogelijk gemaakt. RIC breidde de transplantatieoptie uit naar die patiënten die niet in aanmerking komen voor standaard MAC allo-SCT vanwege leeftijd of vanwege reeds bestaande comorbide aandoeningen. Terwijl NRM meer dan 40% is met MAC, blijft de terugvalincidentie hoog met RIC of MAC. De belangrijkste reden voor het falen van de behandeling na allo-SCT voor MM is terugval geworden, wat tussen 38% en 55% ligt. De mediane PFS varieert van 10% tot 32%. Strategieën om terugval te voorkomen na allo-SCT voor MM blijven dus een onvervulde medische behoefte.

Onderhoudstherapie na transplantatie Consolidatie/handhaving na transplantatie voor MM heeft aangetoond niet alleen de respons te verbeteren maar ook te verdiepen, wat zich vertaalt in verbeterde PFS. Studies onderzochten immunomodulerende geneesmiddelen, thalidomide of lenalidomide, als onderhoudstherapie na allo-SCT. De waargenomen activering van natuurlijke killer- en regulerende T-cellen geïnduceerd door immunomodulerende geneesmiddelen biedt een aantrekkelijke reden voor het gebruik ervan na transplantatie. Maar sommige zorgen worden geuit door een hoge mate van inductie van graft-versus-host-ziekte (GVHD). In de prospectieve HOVON 76-studie stopten 43% van de patiënten met het onderhoud van lenalidomide vanwege de ontwikkeling van GVHD, 17% van de patiënten vanwege andere bijwerkingen en 17% van de patiënten vanwege progressie. Onderhoud van lenalidomide na RIC allo-SCT bij MM-patiënten is dus niet haalbaar, voornamelijk vanwege de toxiciteit en de inductie van acute GVHD.

Daratumumab, een humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat kwaadaardige cellen die CD38 tot expressie brengen met hoge affiniteit bindt en tumorceldood induceert, heeft onlangs veelbelovende resultaten laten zien in een fase 2-onderzoek. Daratumumab werd goed verdragen, de mediane PFS was 3,7 maanden en de mediane responsduur was 7,4 maanden bij patiënten die ongevoelig waren voor zowel proteasoomremmers als immunomodulerende geneesmiddelen. Onze eerste pilot-ervaring, gebaseerd op 3 patiënten met refractaire MM, suggereert dat onderhoud met Daratumumab haalbaar is. Er werden geen graad 3-4 toxiciteiten waargenomen. Geen van de patiënten had GVHD. Na een mediane follow-up van 12 maanden viel geen van deze patiënten terug. Daratumumab lijkt dus de ideale kandidaat om onderhoud van immunotherapie voor te stellen en de immunomodulatiestrategie na transplantatie te versterken.

Profylactische donorlymfocyteninfusies Gezien het feit dat recidiverende of refractaire patiënten een zeer hoog risico op terugval lopen, is profylactische donorlymfocyteninfusie (pDLI) een veelbelovende aanpak om terugval na allo-SCT te voorkomen. pDLI kan de remissiestatus verbeteren bij 54% van de patiënten en resulteren in een 5-jaars PFS van 79%. De incidentie en ernst van acute GVHD blijft beheersbaar.

Type donor Haplo-identieke familiedonoren maken het mogelijk om voor de meeste patiënten snel een beschikbare donor te vinden. T-cel vol haplo-identieke allo-SCT is nu mogelijk geworden met het gebruik van post-graft cyclofosfamide, dat het risico op GVHD vermindert. Bij patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten laten onderzoeken geen significant verschil zien in termen van toxiciteit en uitkomsten tussen patiënten die allo-SCT ondergaan van een HLA-identieke broer of zus en een haplo-identieke donor. Vergeleken met niet-verwante donoren zijn de uitkomsten verbeterd bij haploidentieke ontvangers. Voor deze geavanceerde patiënten moet men dus eerst zoeken naar een verwante donor, ofwel gematcht ofwel haploidentiek. Het zoeken naar een niet-verwante donor kan de procedure vertragen, met het risico de kans op transplantatie te verliezen, en kan gepaard gaan met slechtere resultaten in vergelijking met haplo-identieke allo-SCT.

Er zijn maar weinig onderzoeken die de uitkomsten van patiënten met MM na haplo-identieke allo-SCT hebben gerapporteerd. De meest bemoedigende resultaten zijn gemeld met de RIC die thiotepa, busulfan en fludarabine (TBF) associeert bij patiënten met zwaar voorbehandelde MM. De mediane PFS, OS en NRM na 18 maanden waren respectievelijk 33%, 63% en 10%.

Het huidige protocol is bedoeld om te testen of een aanpak met (i) een TBF met verminderde toxiciteit gevolgd door een (ii) onderhoud met Daratumumab en (iii) profylactische infusie van donorlymfocyten (pDLI), in staat zal zijn om de progressievrije overleving van patiënten met refractaire of recidiverende MM. Deze proef vertegenwoordigt het eerste prospectieve protocol dat gericht is op het testen van het gebruik van Daratumumab-onderhoudsbehandeling na HLA-identieke of haplo-identieke allo-SCT bij patiënten met MM.

Dit is een prospectieve, multicenter, open, niet-gerandomiseerde fase II-studie waarin in totaal 38 patiënten zullen worden opgenomen over een periode van 2 jaar.

De onderzoekspopulatie bestaat uit vrouwen en volwassen mannen (18-70 jaar) met refractair of recidiverend multipel myeloom.

De behandelingsperiode zal 12 maanden zijn De duur van de opnames zal 24 maanden zijn Dus de totale studieduur (bijv. 12 maanden na opname van de laatste patiënt) is 36 maanden

Elke patiënt krijgt: Daratumumab, 16 mg/kg, eenmaal per week gedurende 8 weken (cyclus 1 en 2); vervolgens elke 2 weken gedurende 16 weken (cycli 3-6), daarna elke 4 weken (cycli 7-12).

Een patiënt komt alleen in aanmerking als:

• Absoluut aantal neutrofielen > 1 G/L
• Hemoglobineconcentratie > 7,5 g/dL
• Bloedplaatjes > 50 G/L
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 20 ml/min volgens CDK-EPI
• Is vrij van graad 2-4 acute GVHD sinds >30 dagen
• Is vrij van actieve infecties

Is er een tussentijdse analyse gepland, zo ja, vermeld en specificeer de timing(en): nee Timing eindonderzoeksrapport na laatste patiënt, laatste bezoek: 3 maanden Tijdstip indiening publicatie na definitief onderzoeksrapport: 3 maanden

Het primaire doel is om aan te tonen dat PFS na 12 maanden hoger is dan 40%. De proef zou zijn ontworpen om de hypothese P <20% versus P> 40% te testen met een eenzijdig type I-foutenpercentage van 5% en een vermogen van 80%. Met behulp van een A'Hern-procedure in één stap zouden 35 patiënten moeten worden getransplanteerd. De analyse zal gebaseerd zijn op een binominale test waarbij de waargenomen PFS over 12 maanden wordt vergeleken met 40%. In totaal zullen 38 patiënten worden opgenomen (rekening houdend met het feit dat er na registratie een risico bestaat op uitval, d.w.z. patiënten die geen transplantatie zullen ontvangen vanwege snel voortschrijdende ziekte, infectie of andere gebeurtenissen die optreden na identificatie van een donor, maar vóór begin van conditionering).