Daratumumab som vedlikehold etter perifer blodstamcelletransplantasjon fra HLA-identisk eller haploidentisk familiedonor ved behandling av refraktær eller residiverende multippelt myelom: en fase 2-studie (DARALLO)

Allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter med multippelt myelom (MM) Resultatene for pasienter med MM som er resistente mot proteasomhemmere (bortezomib) og immunmodulerende legemidler (lenalidomid, thalidomid) er dramatisk dårlige. Median forventet total overlevelse (OS) hos disse pasientene er 9 måneder. Nye legemidler som pomalidomid eller karfilzomib, når de brukes i monoterapi, kan kun tilby en median progresjonsfri overlevelse (PFS) på henholdsvis 3,8 måneder og OS på 11,9 og 13,4 måneder.

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) er fortsatt det mest rimelige behandlingsalternativet, bortsett fra palliativ behandling, hos pasienter med refraktær eller residiverende MM. Ingen annen strategi er i stand til å tilby noen sjanse for kur for en pasient på dette stadiet. Men i sammenheng med standard myeloablativ (MAC) allo-SCT, er resultatene begrenset når det gjelder gjennomførbarhet i den større pasientpopulasjonen som er i behov, og av både en relativt høy tilbakefallsforekomst (RI) og spesielt høy ikke-tilbakefall. dødelighet (NRM). I det siste tiåret tillot fremveksten av redusert intensitetskondisjonering (RIC) allo-SCT og forbedringen i støttebehandlingsbehandling angående smittsomme komplikasjoner en betydelig reduksjon av NRM. RIC utvidet transplantasjonsalternativet til de pasientene som ikke er kvalifisert for standard MAC allo-SCT enten på grunn av alder eller på grunn av eksisterende komorbide tilstander. Mens NRM er over 40 % med MAC, forblir tilbakefallsforekomsten høy med enten RIC eller MAC. Hovedårsaken til behandlingssvikt etter allo-SCT for MM har blitt tilbakefall, som er mellom 38 % og 55 %. Median PFS varierer fra 10 % til 32 %. Dermed forblir strategier for å forhindre tilbakefall etter allo-SCT for MM et udekket medisinsk behov.

Vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon Konsolidering/vedlikehold etter transplantasjon for MM har vist seg å ikke bare oppgradere, men også utdype responsen, noe som fører til forbedret PFS. Studier undersøkte immunmodulerende legemidler, thalidomid eller lenalidomid, som vedlikeholdsbehandling etter allo-SCT. Den observerte aktiveringen av naturlige drepe- og regulatoriske T-celler indusert av immunmodulerende legemidler gir en attraktiv begrunnelse for bruken etter transplantasjon. Men noen bekymringer er reist av en høy grad av induksjon av graft-versus-host disease (GVHD). I den prospektive HOVON 76-studien stoppet 43 % av pasientene vedlikehold av lenalidomid på grunn av utvikling av GVHD, 17 % av pasientene på grunn av andre bivirkninger og 17 % av pasientene på grunn av progresjon. Således er vedlikehold av lenalidomid etter RIC allo-SCT hos MM-pasienter ikke mulig, hovedsakelig på grunn av toksisiteten og induksjonen av akutt GVHD.

Daratumumab, et humant IgG1 monoklonalt antistoff som binder CD38-uttrykkende maligne celler med høy affinitet og induserer tumorcelledød, har nylig vist lovende resultater i en fase 2-studie. Daratumumab ble godt tolerert, median PFS var 3,7 måneder og median responsvarighet var 7,4 måneder hos pasienter som var refraktære overfor både proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler. Vår første piloterfaring, basert på 3 pasienter med refraktær MM, antyder at vedlikehold av Daratumumab er mulig. Ingen grad 3-4 toksisiteter ble observert. Ingen av pasientene opplevde GVHD. Etter en median oppfølging på 12 måneder, fikk ingen av disse pasientene tilbakefall. Daratumumab ser derfor ut til å være den ideelle kandidaten til å foreslå vedlikehold av immunterapi og forsterke immunmodulasjonsstrategien etter transplantasjon.

Profylaktisk donorlymfocyttinfusjon Gitt at residiverende eller refraktære pasienter har svært høy risiko for tilbakefall, er profylaktisk donorlymfocyttinfusjon (pDLI) en lovende tilnærming for å forhindre tilbakefall etter allo-SCT. pDLI kan forbedre remisjonsstatus hos 54 % av pasientene og resultere i 5-års PFS på 79 %. Forekomsten og alvorlighetsgraden av akutt GVHD forblir håndterbar.

Type donor Haploidentiske familiedonorer gjør det mulig å finne en raskt tilgjengelig donor for et flertall av pasientene. T-cellefylt haploidentisk allo-SCT har nå blitt mulig med bruk av post-graft cyklofosfamid, som reduserer risikoen for GVHD. Hos pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter, viser studier ingen signifikant forskjell når det gjelder toksisitet og utfall mellom pasienter som gjennomgår allo-SCT fra et HLA-identisk søsken og en haploidentisk donor. Sammenlignet med ikke-relaterte givere er resultatene forbedret hos haploidentiske mottakere. For disse avanserte pasientene bør man derfor først se etter en relatert donor, enten matchet eller haploidentisk. Søk etter en urelatert donor kan forsinke prosedyren, med risiko for å miste muligheten for transplantasjon, og kan være assosiert med dårligere utfall sammenlignet med haploidentisk allo-SCT.

Få studier har rapportert resultatene av pasienter med MM etter haploidentisk allo-SCT. De mest oppmuntrende resultatene er rapportert med RIC som assosierer tiotepa, busulfan og fludarabin (TBF) hos pasienter med tungt forbehandlet MM. Median 18-måneders PFS, OS og NRM var henholdsvis 33 %, 63 % og 10 %.

Den nåværende protokollen tar sikte på å teste om en tilnærming som bruker (i) en TBF med redusert toksisitet etterfulgt av (ii) vedlikehold av Daratumumab og (iii) profylaktisk infusjon av donorlymfocytter (pDLI), vil være i stand til å forbedre progresjonsfri overlevelse av pasienter med refraktær eller residiverende MM. Denne studien representerer den første prospektive protokollen som tar sikte på å teste bruken av Daratumumab-vedlikehold etter HLA-identisk eller haploidentisk allo-SCT hos pasienter med MM.

Dette er en prospektiv, multisenter, åpen, ikke-randomisert fase II-studie som vil omfatte totalt 38 pasienter inkludert over en periode på 2 år.

Populasjonen i studien er kvinner og menn voksne (18-70 år) med refraktær eller residiverende myelomatose.

Behandlingsperioden vil være 12 måneder. Varigheten av inkluderingene vil være 24 måneder. Så total studievarighet (f.eks. 12 måneder etter inkludering av siste pasient) vil være 36 måneder

Hver pasient vil motta: Daratumumab, 16 mg/kg, en gang i uken i 8 uker (syklus 1 og 2); deretter hver 2. uke i 16 uker (syklus 3-6), deretter hver 4. uke deretter (syklus 7-12).

En pasient er kun kvalifisert hvis:

• Absolutt nøytrofiltall > 1 G/L
• Hemoglobinkonsentrasjon > 7,5 g/dL
• Blodplater > 50 G/L
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet > 20 ml/min i henhold til CDK-EPI
• Er fri for grad 2-4 akutt GVHD siden >30 dager
• Er fri for aktive infeksjoner

Er en interimsanalyse planlagt, hvis ja, skriv opp og spesifiser tidspunkt(er): nei Tidspunkt for sluttstudierapport etter siste pasient, siste besøk: 3 måneder Tidspunkt for innsending av publikasjon etter sluttstudierapport: 3 måneder

Hovedmålet er å demonstrere at PFS ved 12 måneder er høyere enn 40 %. Forsøket vil bli designet for å teste hypotesen P < 20 % versus P> 40 % med ensidig type I feilrate 5 % og kraft 80 %. Ved å bruke en ett-trinns A'Hern-prosedyre bør 35 pasienter transplanteres. Analysen vil være basert på en binomial test som sammenligner observert 12 måneders PFS med 40 %. I alt vil 38 pasienter inkluderes (med tanke på at det etter registrering er risiko for frafall, dvs. pasienter som ikke vil få transplantert på grunn av raskt progredierende sykdom, infeksjon eller andre hendelser som oppstår etter identifikasjon av donor, men før start av kondisjonering).