Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van olverembatinib in combinatie met APG-2575 bij kinderen met recidiverende/refractaire Ph + ALL

Inclusiecriteria:

• In aanmerking komende patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Kinderen jonger dan 18 jaar op de dag van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, en in staat om de orale geneesmiddelen tijdens de onderzoeksperiode door te slikken.

  2. Personen bij wie de diagnose Ph+ALL is gesteld en die resistent of intolerant zijn voor ten minste één TKI. Als de proefpersoon een BCR-ABL1 T315I-mutatie heeft, wordt eerder gebruik van TKI's niet overwogen.

     Geneesmiddelresistentie omvat ziekteherhaling en refractaire ziekte. Terugval: Aanwezigheid van blasten > 5% in perifeer bloed of beenmerg of aanwezigheid van extramedullaire ziekte na CR. Refractaire ziekte: geen CR of onvolledige remissie (CRi) aan het einde van de inductietherapie. Intolerantie verwijst naar ≥ graad 3 niet-hematologische toxiciteit of ≥ graad 4 hematologische toxiciteit bij proefpersonen die op zijn minst mogelijk verband houdt met de laatste TKI-behandeling, > 2 weken aanhoudt en leidt tot TKI-ontwenning.

  3. Geïnformeerde toestemming van ouders of wettelijke voogden moet worden verkregen vóór studieactiviteiten.
  4. Voor patiënten >16 jaar, Karnofsky performance status score ≥ 50; voor patiënten ≤ 16 jaar, Lansky performance status score ≥ 50.
  5. Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
  6. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, is urine β-HCG negatief.

  7. Er moet aan de volgende laboratoriumwaarden worden voldaan (referentiebereiken op basis van leeftijd en geslacht van kinderen):

     1. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m2 op basis van Schwartz-formule, of normaal serumcreatinine bepaald op basis van leeftijd en geslacht
     2. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl
     3. Totaal bilirubine < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
     4. ALAT en ASAT < 5 × ULN
     5. Serumamylase en lipase ≤ 2 × ULN
     6. Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN
     7. Linkerventrikelejectiefractie van het hart ligt binnen het referentiebereik

  8. Deelnemers moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere of huidige behandeling:

     1. Patiënten die hydroxycarbamide gebruiken om het aantal cellen te verlagen: Stop met hydroxycarbamide gedurende ten minste 24 uur voordat de behandeling met olverembatinib wordt gestart
     2. Patiënten bij wie recidief optreedt tijdens cytotoxische therapie: Olverembatinib moet ten minste 14 dagen na de laatste dosis chemotherapie worden gegeven, met de volgende uitzonderingen: Intrathecale (IT) chemotherapie en/of onderhoudstherapie, bijv. vincristine, purinethol, methotrexaat of glucocorticoïden. Voor recidiverende patiënten op onderhoudstherapie is een wash-outperiode van 24 uur vereist.
     3. Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT): Patiënten die terugvallen na HSCT zijn acceptabel, op voorwaarde dat ze geen acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben of GVHD-profylaxe of -behandeling krijgen en de eerste dosis olverembatinib minstens 90 dagen gebruiken na transplantatie.
     4. Biologische en gerichte geneesmiddelen: Voor biologische producten is een wash-outperiode van ten minste 7 dagen vereist voorafgaand aan de eerste dosis olverembatinib. Als er een bekende bijwerking optreedt na stopzetting van biologische producten, moet de periode worden verlengd om de aanvangstijd van de bekende bijwerking te dekken. De specifieke wash-outperiode kan volledig worden bepaald door de onderzoeker.
     5. Monoklonale antilichamen: Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn tussen het gebruik van monoklonale antilichamen en de eerste dosis olverembatinib.
     6. Immunotherapie: Voorafgaand aan de eerste dosis olverembatinib moet er een wash-outperiode van ten minste 30 dagen zijn na voltooiing van elk type immunotherapie (bijv. tumorvaccin en chimere antigeenreceptor-T-cel [CAR-T-cel]).
     7. Immunosuppressieve therapie: Voorafgaand aan de eerste dosis olverembatinib moet er een wash-outperiode van ten minste 14 dagen zijn na voltooiing van de immunosuppressieve therapie (inclusief het regime na stamceltransplantatie).
     8. Radiotherapie: er is geen wash-outperiode nodig voor radiotherapie van een extramedullaire plaats, met uitzondering van het centrale zenuwstelsel (CZS); als proefpersonen bestraling van het hele lichaam of craniospinale bestraling of craniale bestraling hebben gekregen, moet de wash-outperiode langer zijn dan 90 dagen.
     9. Anthracyclines: Voorafgaand aan de eerste dosis olverembatinib moet een cumulatieve dosis anthracyclines die proefpersonen ontvangen minder zijn dan 400 mg/m2 adriamycine-equivalent.
     10. Proefpersonen die geen gelijktijdige medicatie gebruiken die mogelijke geneesmiddelinteracties met olverembatinib kunnen hebben. Of anders is een uitwasperiode van ten minste 5 dagen vereist.
     11. Proefpersonen die nooit olverembatinib gebruikten.

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, kan niet worden ingeschreven voor dit onderzoek:

  1. Eventuele bijwerkingen (exclusief alopecia en pigmentatie) die het gevolg zijn van andere antitumortherapieën zijn niet hersteld tot CTCAE v5.0 graad 0 - 1.
  2. Gastro-intestinale disfunctie of gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kunnen veranderen.
  3. Oncontroleerbare of ernstige hart- en vaatziekten.
  4. Proefpersonen met een symptomatische CZS-aandoening (bijv. convulsies veroorzaakt door CZS-aandoening).
  5. Patiënten met significante bloedingen die geen verband houden met Ph+ ALL.
  6. Patiënten waarvan bekend is dat ze overgevoelig zijn voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
  7. Patiënten met een ongecontroleerde systemische infectie, of er is laboratorium- of klinisch bewijs voor infectie met actief humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of SARS-CoV-2.
  8. Vaccinatie met verzwakte levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
  9. Patiënten met aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen of de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel zouden kunnen verstoren.