Neuromusculaire vermoeidheid bij personen met hartfalen

Achtergrond:

Inspanningsintolerantie is een kenmerkend symptoom van chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) en wordt in verband gebracht met een verminderde kwaliteit van leven, maar is ook een sterke prognostische indicator. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft geprobeerd de etiologie van inspanningsintolerantie beter te begrijpen om therapeutische doelen te bieden om de fysieke capaciteit en kwaliteit van leven te verbeteren, waarbij onderzoeken zich voornamelijk richten op maximale zuurstofopname, metabolische drempels en zuurstofopnamekinetiek. Een andere belangrijke determinant van inspanningsintolerantie is de neuromusculaire vermoeidheid, gedefinieerd als de vermindering van de neuromusculaire functie gemeten na inspanning gedurende een bepaalde tijdsperiode. Op dit moment hebben de weinige onderzoeken die de neuromusculaire vermoeidheid bij personen met HFrEF hebben beoordeeld, gebruik gemaakt van oefeningen waarbij een kleine spiermassa betrokken was, zoals isometrische knie-extensie. Eén beperking van deze benadering is echter dat deze niet de soorten activiteiten weerspiegelt die dagelijks worden uitgevoerd, en daardoor ecologische validiteit ontbeert. In het bijzonder de activiteiten van het dagelijks leven (bijv. wandelen, tuinieren, huishoudelijk werk of traplopen) vereisen dynamische oefeningen met grote spiermassa en op hun beurt een aanzienlijk hogere cardiorespiratoire belasting vergeleken met isometrische taken. Op dit moment is er beperkt onderzoek naar de neuromusculaire vermoeidheid bij personen met HFrEF tijdens oefeningen met grote spiermassa. Onderzoek dat vermoeibaarheid karakteriseert en de onderliggende mechanismen ervan bepaalt, kan helpen de etiologie van inspanningsintolerantie beter te begrijpen, en op zijn beurt therapeutische doelen bieden die gericht zijn op het verbeteren van de fysieke capaciteit en kwaliteit van leven bij individuen met HFrEF.

Neuromusculaire vermoeibaarheid is nauw verbonden met zuurstoftransport, waarbij beperkingen in het zuurstoftransport gepaard gaan met een grotere afhankelijkheid van het anaerobe metabolisme en de productie van metabolieten die de contractiele functie belemmeren. Gegeven dat HFrEF geassocieerd is met stoornissen op meerdere stappen in de zuurstofcascade, vormen beperkingen in het zuurstoftransport waarschijnlijk een belangrijke bijdrage aan de neuromusculaire vermoeidheid bij individuen met HFrEF. Op hun beurt kunnen de loci van beperkingen in het zuurstoftransport grofweg worden gecategoriseerd als zijnde van centrale (cardiale en/of pulmonale) en perifere oorsprong (vasculaire en spier-mitochondriale oorsprong). Hoewel mensen met HFrEF een hogere neuromusculaire vermoeidheid kunnen vertonen als gevolg van zowel centrale als perifere stoornissen, is het relatieve belang van elk onzeker. Een experimenteel model dat eerder is gebruikt om inzicht te verschaffen in centrale en perifere determinanten van neuromusculaire vermoeidheid is het manipuleren van actieve spiermassa tijdens inspanning. Door oefeningen uit te voeren met een kleinere spiermassa, zoals tijdens fietsen met één been (SLC), kan er een hart- en longreserve beschikbaar komen, wat betekent dat de hart- en longbeperkingen voor inspanningstolerantie worden verminderd. De lagere cardiopulmonale beperkingen op de bloedstroom in de benen en de zuurstofafgifte bij SLC zullen daarom de beoordeling van neuromusculaire vermoeidheid mogelijk maken met een lagere invloed van centrale beperkingen. Bij het trainen met een grote spiermassa, zoals tijdens het fietsen met twee benen (DLC), is er daarentegen een grotere zuurstofbehoefte omdat een groter deel van de totale lichaamsspiermassa actief is. Als zodanig wordt de bijdrage van een verminderde cardiale output bij personen met HFrEF van groter relatief belang tijdens oefeningen met grote spiermassa. Bovendien vereist de toegenomen behoefte aan ademhaling tijdens oefeningen met grote spiermassa een grotere herverdeling van bloed en zuurstof centraal, weg van de trainende spieren. Het vergelijken van reacties op SLC en DLC kan daarom inzicht verschaffen in de relatieve bijdrage van centrale en perifere beperkingen aan neuromusculaire vermoeidheid en inspanningsintolerantie bij mensen met HFrEF.

Eén mogelijke strategie om de vermoeibaarheid te verminderen is door middel van nitraatsuppletie (d.w.z. bietensap). Concreet bevordert de consumptie van nitraatrijk bietensap een verhoogde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide, wat op zijn beurt de lokale perfusie en oxygenatie, de contractiliteit van de skeletspieren en de spierefficiëntie kan verbeteren. Gegeven dat personen met CHF een verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide hebben en een verminderde lokale perfusie en oxygenatie, wat waarschijnlijk bijdraagt ​​aan een verminderde vermoeibaarheid, is stikstofmonoxide een aantrekkelijke interventie om de vermoeibaarheid te verminderen en de inspanningstolerantie te verbeteren. Tot op heden heeft geen enkele studie het effect van nitraatsuppletie op de neuromusculaire vermoeidheid bij personen met CHF beoordeeld.

Doelstellingen:

De doelstellingen van dit project zijn 1) het karakteriseren van spiervermoeidheid bij personen met chronisch hartfalen tijdens inspanning waarbij een kleinere en grotere spiermassa betrokken is (Deel I), 2) het bepalen van het effect van nitraatsuppletie op spiervermoeidheid tijdens inspanning met grote spiermassa in personen met chronisch hartfalen (Deel II), 3) de impact begrijpen van inspanningsintolerantie op de kwaliteit van leven bij personen met chronisch hartfalen (Deel III).

Studieontwerp:

Deel I is een cross-sectioneel, observationeel onderzoek, dat de neuromusculaire vermoeidheid bij individuen met HFrEF tijdens DLC en SLC zal karakteriseren. Tijdens afzonderlijke bezoeken en in willekeurige volgorde zullen de deelnemers stapsgewijze SLC en DLC uitvoeren tot uitputting, waarbij fietsen wordt afgewisseld met metingen van de neuromusculaire functie. Deel II is een gerandomiseerde cross-over interventionele studie, die de neuromusculaire vermoeidheid na nitraatsuppletie en een placebocontrole bij individuen met HFrEF tijdens DLC zal beoordelen. Voor deel II zullen de deelnemers nitraatrijk bietensap consumeren in de aanloop naar één bezoek, en bietensap met nitraat geëxtraheerd als placebo-controle in de aanloop naar een ander bezoek, waarbij de volgorde van de aandoeningen gerandomiseerd is. Deel III is een kwalitatieve studie, die de impact van inspanningsintolerantie op de kwaliteit van leven bij individuen met HFrEF zal evalueren door middel van semi-gestructureerde interviews en vragenlijsten. Alle deelnemers voltooien zowel deel I als deel II van het onderzoek, terwijl deel III optioneel is (d.w.z. deelnemers kunnen deelnemen aan de delen II en II als ze ervoor kiezen niet deel te nemen aan deel III).

Wervingsprocedures:

Patiënten zullen door cardiologen worden geïdentificeerd aan de hand van de Heart Failure Clinic van het Royal Victoria Infirmary and Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne. De adviserend cardioloog nodigt de patiënt vervolgens uit voor een gesprek met een lid van het onderzoeksteam. Dit zal plaatsvinden aan het einde van het consultatiegesprek met de patiënt, waarna een lid van het onderzoeksteam de patiënt zal ontmoeten om het onderzoek toe te lichten. Als de patiënt geïnteresseerd is, ontvangt hij of zij een informatieblad. Om dwang te voorkomen, wordt de patiënt niet gevraagd een beslissing te nemen in aanwezigheid van een lid van het onderzoeksteam, maar krijgt hij in plaats daarvan 48 uur de tijd om het informatieblad te lezen en te beslissen of hij of zij wil deelnemen. Het onderzoeksteam zal verzoeken om de patiënt na deze periode van 48 uur te bellen om het onderzoek te bespreken en eventuele vragen te beantwoorden. Als de patiënt bereid is verder te gaan, wordt hij uitgenodigd voor bezoek 1 bij de Clinical Research Facility, waar hij geïnformeerde toestemming zal geven als hij bereid is deel te nemen aan het onderzoek.

Onderzoeksbezoeken - Deel I en II - Kwantitatief werkpakket:

Individuen met HFrEF (n = 28) zullen de NIHR Clinical Research Facility vier keer bezoeken in deel I en II van het onderzoek. Bezoek 1 omvat screening en toestemming, invullen van vragenlijsten, vertrouwd raken met onderzoeksprocedures en het uitvoeren van een niet-invasieve meting van de mitochondriale functie met behulp van nabij-infraroodspectroscopie (NIRS). Bezoeken 2-4 worden in volgorde gerandomiseerd en omvatten: 1) incrementeel fietsen met één been tot uitputting met intermitterende beoordelingen van de neuromusculaire functie, 2) incrementeel fietsen met twee benen tot uitputting met intermitterende beoordelingen van de neuromusculaire functie, na een periode van suppletie met nitraatrijk bietensap en, 3) stapsgewijs dubbelbenen fietsen tot uitputting met intermitterende beoordelingen van de neuromusculaire functie, na een periode van suppletie met een met nitraat geëxtraheerd bietensap-placebo.

Deel III - Kwalitatief werkpakket:

Hoewel de delen I en II ons inzicht in de etiologie van inspanningsintolerantie en het effect van nitraatsuppletie op het verbeteren van de inspanningstolerantie bij personen met CHF zullen vergroten, is het belangrijk om de impact van inspanningsintolerantie op de levens van deze individuen te verduidelijken. Als zodanig is het doel van Deel III het begrijpen van de symptomen die gepaard gaan met het uitvoeren van oefeningen en de impact van inspanningsintolerantie op het sociale, functionele en emotionele functioneren van personen met CHF.

Eén optioneel semi-gestructureerd interview zal worden afgenomen met de deelnemers die toestemming geven om deel te nemen aan dit deel van het onderzoek (n = 28 of tot verzadiging in de bevindingen) zodra ze de delen I en II hebben voltooid. Deelnemers kunnen ervoor kiezen om zich af te melden voor dit deel van het onderzoek. Deze optie wordt opgenomen in het toestemmingsformulier. Er is een interviewspecifieke onderwerpgids ontwikkeld over symptomen die verband houden met het uitvoeren van fysieke activiteit en over de impact van inspanningsintolerantie op de kwaliteit van leven. Gegevens uit de semi-gestructureerde interviews zullen thematisch worden geanalyseerd met behulp van een inductieve aanpak. Alle interviews zullen woordelijk worden getranscribeerd. De interviews worden op afstand afgenomen en deelnemers krijgen de mogelijkheid om gebruik te maken van het zoomplatform of gebeld te worden.

Steekproefomvang en statistische analyse:

De beoogde steekproefomvang is gebaseerd op een powerberekening waarbij gebruik wordt gemaakt van de verwachte effectgrootte van een matig effect voor een positief effect van nitraatsuppletie op inspanningstolerantie, afgeleid uit eerder onderzoek. Voor een a van 0,05 en een power van 0,80 is een totale steekproefgrootte van 24 vereist. Om rekening te houden met potentiële uitval zullen nog eens 4 deelnemers worden gerekruteerd, gebaseerd op een uitvalpercentage van ~20% in onderzoeken waarin het effect van nitraatsuppletie op de inspanningstolerantie wordt beoordeeld. Voor deel I omvat de analyse een tweewegs variantieanalyse (ANOVA) om het effect van de omvang van de actieve spiermassa (klein versus groot) op de neuromusculaire vermoeidheid en andere fysiologische variabelen gemeten tijdens het fietsen te bepalen. Voor deel II zal de analyse een ANOVA met herhaalde metingen in twee richtingen omvatten om het effect van nitraatsuppletie versus placebo op de neuromusculaire vermoeidheid en andere fysiologische variabelen gemeten tijdens het fietsen te bepalen. Voor deel III zal een inductieve benadering van de analyse worden gevolgd en zal de dataverzadiging van thema's worden bepaald in de analysefase. Twee onafhankelijke reviewers in het onderzoeksteam zullen segmenten van de gegevens coderen en extraheren om de belangrijkste thema’s te identificeren. Het opnemen van ondersteunende citaten uit elk van de thema's zal worden opgenomen in het artikel en de publicatie.

Financiering:

De studie wordt gefinancierd via een studentenschap aangeboden door de Faculteit der Medische Wetenschappen, Universiteit van Newcastle.