Een onderzoek om TTI-0102 versus Placebo bij MELAS-patiënten te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of de wettelijk aangewezen vertegenwoordiger van de patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voordat er onderzoeksgerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en is in staat de volledige aard en het doel van het onderzoek te begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten. De patiënt heeft toestemming gegeven overeenkomstig de lokale/institutionele vereisten.
2. Mannen en vrouwen tussen 16 en 60 jaar oud bij screening.

3. Diagnose van mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episoden (MELAS), gedefinieerd als:

   - mtDNA-mutatie waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met MELAS en het MELAS-fenotype (Emmanuele et al., 2022), inclusief maar niet beperkt tot: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, geb. 8363G>A. Mutatie moet heteroplasmie >50% hebben, gekenmerkt door mutatiebelasting in urine-epitheel of bloed.

   EN

   - twee of meer van de volgende klinische symptomen die indicatief zijn voor het MELAS-fenotype: diabetes, myopathie, toevallen, ten minste één historische beroerte-achtige episode en inspanningsintolerantie.

4. Matige ernst van de ziekte gedefinieerd als een score van de Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS) tussen 15 en 45.
5. In staat om een ​​12 minuten looptest (12-MWT) afstand van minimaal 150 meter en niet meer dan 1000 meter af te leggen binnen 30 dagen voorafgaand aan of op het moment van de screening.
6. Proefpersonen die regelmatig voedingssupplementen innemen, waaronder maar niet beperkt tot creatine, alfa-liponzuur, CoQ10, B-vitamines en levocarnitine, moeten deze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek hebben ingenomen en zullen ermee instemmen deze gedurende het hele onderzoek te blijven gebruiken (uit de Screening Bezoek aan Studie-uitgang).

7. Met betrekking tot gelijktijdige medicatie moet de proefpersoon:

   1. Wees bereid om af te zien van het starten van nieuwe voedingssupplementen en niet-voorgeschreven medicijnen, behalve zoals toegestaan ​​door de onderzoeker tijdens het onderzoek.
   2. Gebruik een stabiele dosis medicijnen die zijn voorgeschreven voor het beheersen en voorkomen van aanvallen. Stabiele dosis betekent in deze context onveranderd gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
8. Bereid en in staat om te voldoen aan de doseringsvereisten van het onderzoeksgeneesmiddel, d.w.z. in staat om de oplossing van het onderzoeksgeneesmiddel oraal in te nemen.

9. Vrouwelijke deelnemers:

   • Moet niet-vruchtbaar zijn (d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd [hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie minstens 6 weken vóór het screeningsbezoek]) of postmenopauzaal (waarbij postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak, en een follikel -stimulerend hormoon [FSH]-niveau >40 IE/l tijdens het screeningsbezoek), of
   • Als u zwanger kunt worden, moet u ermee instemmen geen eicellen te doneren, niet te proberen zwanger te worden en, als u geslachtsgemeenschap heeft met een mannelijke partner, akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare vormen van zeer effectieve anticonceptie (zie protocol sectie 19.2). het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

10. Mannelijke deelnemers:

    • Het deelnemen aan geslachtsgemeenschap, inclusief degenen die onvruchtbaar zijn en geen sperma produceren (bijv. post-vasectomie), moet zich onthouden van onbeschermde seks tot het Study Exit-bezoek.
    • Moeten ermee instemmen zich te onthouden van spermadonatie, en als zij geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw die zwanger kan worden, moeten zij akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare vorm van zeer effectieve anticonceptie (zie protocol sectie 19.2) vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot minstens 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
11. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname.
12. Wees bereid en in staat om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en houd u aan het protocolschema en de beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Gedocumenteerde diagnose van gelijktijdige aangeboren stofwisselingsstoornissen.
2. Niet-electieve ziekenhuisopname gerelateerd aan hun mitochondriale ziekte of directe complicatie van de ziekte binnen 60 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
3. Openlijke comorbiditeit waardoor ze een oefening niet veilig kunnen uitvoeren. In het bijzonder patiënten die lijden aan cardiovasculaire, neurologische aandoeningen (bijv. ataxie, blindheid als gevolg van een pseudoberoerte, perifere neuropathie) of gevorderde osteoartrose.
4. Behandeling met taurine gedurende de voorgaande maand en niet bereid om te stoppen gedurende de duur van de proef.
5. Aantal bloedplaatjes, aantal lymfocyten of hemoglobineniveau lager dan de ondergrens van normaal (LLN) bij screening.
6. Leverinsufficiëntie bij leverenzymtests (alkalische fosfatase, AST of ALT) groter dan 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
7. Bilirubine > 1,2 g/dl bij screening.
8. Nierinsufficiëntie, gedefinieerd als 1) een noodzaak voor chronische dialyse of 2) serumcreatinine ≥1,2 mg/dl of creatinineklaring <60 ml/min
9. Ernstige gastro-intestinale aandoeningen, waaronder gastroparese.
10. Aanwezigheid of gevolgen van gastro-intestinale, lever-, nier- of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren. Voorbeelden: malabsorptie waarvoor TPN nodig is, chronische diarree, aanvallen van pseudo-obstructie.
11. Ernstig eindorgaan-hypoperfusiesyndroom secundair aan hartfalen resulterend in lactaatacidose.
12. Patiënten met vermoedelijke verhoogde intracraniale druk, pseudotumor cerebri (PTC) en/of papiloedeem.
13. Voorgeschiedenis van angina pectoris, myocardinfarct of hartoperatie binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.
14. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik.
15. Geschiedenis van pancreatitis.
16. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor cysteamine.
17. Allergie voor een geneesmiddel dat mercaptamine, penicillamine bevat of een bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Bewijs van of mondelinge bevestiging van een Helicobacter pylori-infectie, momenteel of in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan de screening.
19. Gebruik van levende vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve het influenzavaccin (merk op dat het COVID-19-vaccin is toegestaan).
20. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve zwangerschapstest in urine en een bevestigende positieve serumtest bij screening. Mag momenteel geen borstvoeding geven.
21. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen als het een geneesmiddel betreft, of 90 dagen voor een biologisch geneesmiddel of hulpmiddel, voorafgaand aan de screening.
23. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of de waarschijnlijkheid van niet-naleving van eventuele onderzoeksvereisten.