Cemiplimab met Fianlimab voor reseceerbare niet-uitgezaaide darmkanker (NACho)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch en/of cytologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van het colon
2. Tumortest die aangeeft dat er sprake is van competent mismatch repair en/of microsatelliet stabiel (pMMR/MSS)
3. Geen aanwijzingen voor meetbare uitzaaiingen op afstand (volgens RECIST v1.1-criteria) op basis van CT-scan van borstkas, buik en bekken
4. T4N0 of stadium III colonkanker volgens baseline CT-beeldvorming (zie bijlage E voor beeldvormingsrichtlijnen)
5. Kandidaat voor chirurgische resectie met curatieve intentie
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. ECOG-prestatiescore van 0 of 1

8. Adequate beenmergfunctie aangetoond door:

   1. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1.500/µL
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
   3. Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Adequate nierfunctie aangetoond door berekende CrCL ≥ 50 mL/min met de Cockcroft-Gault formule of serumcreatinine <1,5x bovenste limiet van normaal (ULN)

10. Adequate leverfunctie aangetoond door:

    1. Totaal serum bilirubine < 1,5 x ULN tenzij geconjugeerd bilirubine ≤ ULN (geconjugeerd bilirubine hoeft alleen getest te worden als totaal bilirubine ULN overschrijdt)
    2. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkalische fosfatase ≤ 3 x ULN
11. In staat tot colonoscopie met biopten na registratie om studyspecifiek weefsel te verkrijgen. Opmerking: Indien colonoscopie en/of biopten niet mogelijk zijn, wordt de proefpersoon uitgesloten.

12. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatieve serumtest (beta-hCG) hebben bij screening.

    1. WOCBP worden gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn vanaf de menarche tot de menopauze, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

       Een postmenopauzale status wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale status te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale status vast te stellen. Bovenstaande definities zijn volgens de CTFG-richtlijn. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met gedocumenteerde hysterectomie.

    2. Mannelijke studieparticipanten met WOCBP-partners moeten condooms gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie, tenzij ze gesteriliseerd zijn of seksuele onthouding praktiseren.
    3. Gesteriliseerde partner of gesteriliseerde studieparticipant moet een medische beoordeling van het chirurgisch succes hebben ondergaan.
    4. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), terugtrekking (coitus interruptus), alleen spermadodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
13. WOCBP moeten ermee instemmen geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren voor het doel van geassisteerde reproductie gedurende de gehele studie en tot 6 maanden na de laatste behandeling
14. Alle mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de studie en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste therapiedosis
15. Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te lezen, te begrijpen en te verlenen om deel te nemen aan de studie.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1, of LAG3.
2. Eerdere chirurgie, chemotherapie, radiotherapie of doelgerichte therapie voor colon- of rectumkanker.
3. Klinisch of radiografisch bewijs van darmobstructie of perforatie.
4. Naar mening van de hoofdonderzoeker, elke medische aandoening (bijv. significante gastro-intestinale bloeding, symptomatische ziekte) die deelname aan studieactiviteiten (bijv. colonoscopie, immunotherapie, chirurgie) zou verhinderen.
5. Ongereguleerde pijn gerelateerd aan primaire colonmaligniteit.
6. Radiotherapie aan de primaire tumor voorafgaand aan of gepland na operatie.
7. Gastro-intestinale bloeding die een bloedtransfusie vereiste binnen 30 dagen voor screening.
8. Behandeling met een ander onderzoeksapparaat of studie medicijn of deelname aan een ander geneesmiddelenonderzoek binnen 30 dagen voor screening. Andere onderzoeksprocedures tijdens deelname aan deze studie zijn uitgesloten.
9. Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
10. Geschiedenis van myocarditis.
11. Troponine I TnI >2x institutionele ULN bij baseline. Patiënten met TnI-niveaus tussen >1 tot 2x ULN zijn toegestaan als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤1x ULN zijn. Als TnI-niveaus binnen 24 uur >1 tot 2x ULN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en kan door de onderzoeker overwogen worden om te behandelen op basis van het medisch oordeel in het beste belang van de patiënt.
12. Bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot actieve infecties, instabiele angina pectoris, symptomatische hart- en vaatziekten, of symptomatisch congestief hartfalen.

13. Ongereguleerde infectie, inclusief HIV, HBV of HCV; of diagnose van immunodeficiëntie die gerelateerd is aan of resulteert in chronische infectie.

    1. Patiënten met bekende HIV die een gereguleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale load en CD4-aantal boven 350, spontaan of op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan. Voor patiënten met gereguleerde HIV-infectie wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale standaarden.
    2. Patiënten met bekende hepatitis B (HepBsAg+) die een gereguleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR onder de detectielimiet EN ontvangende antivirale therapie voor hepatitis B) zijn toegestaan. Patiënten met gereguleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV-DNA ondergaan volgens lokale standaarden en moeten minstens 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksstudiegeneesmiddel op antivirale therapie blijven.
    3. Patiënten die bekend zijn als hepatitis C-virus antilichaam positief (HCV Ab+) die een gereguleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV RNA door PCR, spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere kuur van anti-HCV therapie) zijn toegestaan.
    4. Patiënten met HIV of hepatitis moeten worden beoordeeld door een gekwalificeerde specialist (bijv. infectieziekten of hepatoloog) die deze ziekte beheert voorafgaand aan en regelmatig gedurende hun deelname aan de studie
14. Geschiedenis van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of inflammatoire darmziekte.
15. Lopend of recent (binnen 2 jaar) bewijs van een auto-immuunziekte die systemische behandeling met immunosuppressiva vereiste. De volgende zijn niet-uitsluitend: vitiligo, kinderastma dat is opgelost, resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist.

16. Gebruikt chronische systemische steroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent).

    1. Fysiologische corticosteroid vervangingstherapie in doses >10 mg/dag prednison of equivalent voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie en bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte is toegestaan.
    2. Deelnemers met een aandoening (bijv. astma of COPD) die intermitterend gebruik van bronchodilatatoren, geïnhaleerde corticosteroïden of lokale corticosteroid injecties vereist, mogen deelnemen.
    3. Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) gebruiken, mogen deelnemen.
    4. Korte kuren van corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastallergie) of studiebehandelingsgerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan.
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
18. Ontving een levend vaccin binnen 30 dagen voor geplande start van studiemedicatie. Als een patiënt van plan is een COVID-19-vaccin te ontvangen voor de start van studiegeneesmiddel, moet deelname aan de studie minstens 1 week worden uitgesteld na elke COVID-19-vaccinatie. Tijdens de behandelingsperiode wordt aanbevolen COVID-19-vaccinatie uit te stellen tot patiënten een stabiele dosis studiegeneesmiddel ontvangen en verdragen. Een vaccindosis mag niet minder dan 48 uur voor of na toediening van studiegeneesmiddel worden gegeven.
19. Geschiedenis of huidig bewijs van significante (CTCAE graad ≥2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, pneumonie, septicemie) die systemische antibioticabehandeling vereiste binnen twee weken voor de eerste dosis studiemedicatie.

20. Proefpersonen met enige eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die verschilt in primaire locatie of histologie van colon, behalve behandelde cervicale kanker in-situ, behandelde niet-uitgezaaide huidkanker, behandelde prostaatkanker, of behandelde oppervlakkige blaastumor.

    Opmerking: Proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder aanwijzingen voor ziekte of biochemische recidief (ondetecteerbare PSA voor prostaatkanker) gedurende 2 of meer jaren voor registratie zijn toegestaan. Alle kankebehandelingen moeten minstens 2 jaar voor registratie zijn voltooid.

21. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens studiebehandeling of tot 6 maanden na dosis studiegeneesmiddelen.

22. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) die niet bereid zijn hoogeffectieve anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens de studie en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis. Hoogeffectieve anticonceptiemaatregelen omvatten:

    1. Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of alleen progestageen hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie geïnitieerd 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan screening;
    2. Intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem;
    3. Bilaterale tubale occlusie/ligatie;
    4. Gesteriliseerde partner (mits de mannelijke gesteriliseerde partner de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiedeelnemer en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure heeft verkregen); en/of
    5. Seksuele onthouding†, ‡. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn vereist voor WOCBP. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen die postmenopauzaal of permanent steriel zijn.

    Een postmenopauzale status wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale status te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale status vast te stellen. Bovenstaande definities zijn volgens de CTFG-richtlijn.

    †Seksuele onthouding wordt alleen als een hoogeffectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studiegeneesmiddelen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

    ‡Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), terugtrekking (coitus interruptus), alleen spermadodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.

23. Bewijs van interstitiële longziekte, geschiedenis van interstitiële longziekte, of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.