Een studie van ABT-301 plus Tislelizumab met Bevacizumab bij pMMR/niet-MSI-H lokaal gevorderd of mCRC

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet ≥18 jaar zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemer met pMMR/niet-MSI-H gevorderd/recidiverend histologisch bevestigd CRC met ten minste één meetbare laesie, volgens RECIST versie 1.1.
• Deelnemer moet ≥2 lijnen van eerdere systemische therapie hebben ontvangen (inclusief maar niet beperkt tot chemotherapeutische middelen zoals 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan; deelnemer kan al dan niet biologische middelen zoals cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab hebben ontvangen; tyrosinekinaseremmers zoals regorafenib, fruquintinib).

OPMERKING: Deelnemers met BRAF V600E, HER2-amplificatie/mutatie, KRAS G12C-mutatie, NTRK-genfusie, RET-fusie, kunnen al dan niet relevante doelgerichte therapie hebben ontvangen en gefaald.

• Deelnemer moet een archief formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed tumormonster indienen dat binnen 5 jaar vóór screening is verzameld. Indien archiefmonsters niet beschikbaar zijn, zijn alternatieve monsters, zoals colonendoscopiebiopsie, acceptabel.

OPMERKING: Voor deelnemers die toestemmen om deel te nemen aan de verkennende biomarkerstudie, is een verse biopsie vereist tijdens de screenings- en behandelingsperiodes. Uitzonderingen kunnen worden verleend als tumormonster niet kan worden verkregen vanwege specifieke omstandigheden.

• Tumorweefsels zijn geïdentificeerd als pMMR door immunohistochemie (IHC) methode of niet-MSI-H door polymerasekettingreactie (PCR) (Bijlage 13).
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door laboratoriumgegevens verkregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie-interventie:

  1. Absolute neutrofielentelling ≥1,5 × 10⁹/L (1500/µL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor.
  2. Lymfocytenaantal >0,5 × 10⁹/L (500/µL).
  3. Bloedplaatjesaantal >100 × 10⁹/L (100.000/µL), zonder transfusie.
  4. Hemoglobine >90 g/L (9 g/dL), deelnemers mogen worden getransfundeerd om aan dit criterium te voldoen.
  5. AST, ALT en ALP <2,5 × BGN (moet ≤5 × BGN zijn voor deelnemers met levermetastasen).
  6. Totaal serum bilirubine <1,5 × BGN (<3 × BGN bij gedocumenteerd Gilbert-syndroom [ongeconjugeerde hyperbilirubinemie] of levermetastasen bij baseline).
  7. Creatinineklaring >60 mL/min.
  8. Serum albumine ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 × BGN.
  10. Urinestick voor proteinurie ≤2+ (binnen zeven dagen vóór de eerste dosis studie-interventie).
• Resolutie van acute, klinisch significante behandeling-gerelateerde toxiciteit van eerdere therapie tot Graad ≤1 vóór studie-entry, met uitzondering van Graad ≤2 chemotherapie-gerelateerde perifere neuropathie of enige graad alopecia.
• Deelnemer moet een negatieve test hebben voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), Hepatitis C-antilichaam of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam.

OPMERKING: Deelnemers met actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie komen in aanmerking voor de studie als het volgende van toepassing is: HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) <500 IU/mL binnen 28 dagen vóór start studie-interventie, en anti-HBV-behandeling (volgens lokale standaardzorg, b.v. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen vóór studie-entry en bereidheid om behandeling voort te zetten gedurende de studie. Deelnemers met positieve hepatitis C-virus (HCV)-test komen in aanmerking voor de studie als ze hun antivirale therapie voltooien vóór studie-entry.

• Anticonceptiegebruik door deelnemers of deelnemerpartners moet consistent zijn met lokale regelgeving betreffende anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies.

OPMERKING: De betrouwbaarheid van seksuele onthouding voor mannelijke en/of vrouwelijke inschrijvingsgeschiktheid moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

Mannelijke deelnemers:

Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie zoals beschreven in Bijlage 4 van dit protocol tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studie-interventie en moet zich onthouden van spermadonatie gedurende deze periode.

Vrouwelijke deelnemers:

Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is (zie Bijlage 4), niet borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoet:

o Geen CBP-deelnemer zoals gedefinieerd in Bijlage 4 en hieronder: chirurgisch steriel (gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie bevestigd door beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medische geschiedenis interview), of postmenopauzaal (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden) zonder alternatieve medische oorzaak met follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik ≥1 jaar.

OF

o Een CBP-deelnemer die akkoord gaat met het volgen van de anticonceptierichtlijnen in Bijlage 4 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

- Deelnemer is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in Bijlage 1, Sectie 10.1.3, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
• Actieve of geschiedenis van auto-immuunziekte of immunodeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, psoriatische artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose of ankyloserende spondylitis.

UITZONDERINGEN:

• Deelnemers met de volgende aandoeningen komen in aanmerking voor de studie: auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op schildkliervervangende hormoon komen in aanmerking voor de studie. Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

• Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. deelnemers met psoriatische artritis zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: 1. Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken 2. Ziekte is goed gecontroleerd bij baseline en vereist alleen laagpotente lokale corticosteroïden 3. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of hoogpotente of orale corticosteroïden vereiste binnen de afgelopen 12 maanden.

  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax computertomografie (CT)-scan.

UITZONDERINGEN:

o Geschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

• Actieve tuberculose.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Association Klasse II of grotere hartaandoening, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen drie maanden vóór start studie-interventie, onstabiele aritmie of onstabiele angina.

OPMERKING: Deelnemers komen niet in aanmerking voor de studie als zij hebben of zijn

1. Een gemarkeerde baseline-verlenging van QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >450 milliseconden).
2. Een geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Lang QT-syndroom).

3. Gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt. - Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen vier weken vóór start studie-interventie, of anticipatie op behoefte aan een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.

   • Geschiedenis van maligniteit anders dan CRC binnen vijf jaar vóór screening.

UITZONDERINGEN:

o Deelnemers met maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaar OS-rate >90%), zoals adequaat behandelde carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoma huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoma in situ, of stadium I baarmoederkanker, komen in aanmerking voor de studie.

- Ernstige infectie binnen vier weken vóór start studie-interventie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige pneumonie.

- Enige andere ziekte, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contrasteert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, of de deelnemer een hoog risico kan geven op behandelingscomplicaties.

- Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimeere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

• Bekende overgevoeligheid voor Chinese hamstercelproducten of voor enig bestanddeel van de tislelizumab of bevacizumab formulering.
• Deelnemer geeft borstvoeding, heeft een positieve serumzwangerschapstest bij het screeningsbezoek, of is van plan zwanger te worden tijdens de studie-interventie of binnen ten minste 120 dagen na de laatste dosis studie-interventie.
• Symptomatische, onbehandelde of actief progressieve CNS-metastasen.

OPMERKING: Asymptomatische deelnemers met behandelde CNS-laesies komen in aanmerking, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• Meetbare ziekte, volgens RECIST versie 1.1.
• Moet aanwezig zijn buiten het CNS.
• De deelnemer heeft geen geschiedenis van intracraniële bloeding of ruggengraatbloeding.
• Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CNS-gerichte therapie en start studie-interventie.
• De deelnemer heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen zeven dagen vóór start studie-interventie, hele hersenbestraling binnen 14 dagen vóór start studie-interventie, neurochirurgische resectie binnen 28 dagen vóór start studie-interventie.
• De deelnemer heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CNS-ziekte.

OPMERKING: Anticonvulsieve therapie op een stabiele dosis is toegestaan. Asymptomatische deelnemers met nieuw gedetecteerde CNS-metastasen bij screening komen in aanmerking voor de studie na ontvangst van radiotherapie of chirurgie, zonder noodzaak om de screeningshersenscan te herhalen.

• Ongereguleerde tumorgerelateerde pijn:

1. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij studie-entry een stabiel regime hebben.
2. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeknelling veroorzaken) die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Deelnemers moeten herstellen van de effecten van bestraling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

3. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of onhoudbare pijn veroorzaken bij verdere groei (bijv. epidurale metastase die momenteel niet geassocieerd is met ruggengraatcompressie) moeten worden overwogen voor loco-regionale therapie indien passend vóór inschrijving.

   • Ongereguleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker).
   • Behandeling met enige onderzoeksbehandeling binnen 28 dagen vóór start studie-interventie.
   • Behandeling met de volgende farmaceutische of kruidenmiddelen binnen 14 dagen vóór start studie-interventie:

1. Bekend als matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 (Bijlage 9).

2. Bekend als gevoelige of smalle therapeutische index substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19 (Bijlage 10).

   - Eerdere behandeling met enig immunotherapie middel, inclusief CD137-agonisten of immuuncheckpointblokkade-therapieën (zoals anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen) en heeft ziekteprogressie ervaren.

   • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen twee weken vóór start studie-interventie, of anticipatie op behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studie-interventie.

OPMERKING: Deelnemers die acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige puls dosis systemische immunosuppressieve medicatie ontvingen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie na goedkeuring door de medische monitor.

- Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van drie bloeddrukmetingen op twee sessies.

OPMERKING: Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.

- Eerdere geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

- Significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen zes maanden vóór start studie-interventie.

- Geschiedenis van hemoptoë (>2,5 mL helder rood bloed per episode) binnen één maand vóór start studie-interventie.

- Bewijs van bloeddiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische anticoagulatie).

- Huidig of recent (binnen tien dagen van eerste dosis studie-interventie) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of behandeling met dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.

- Huidig of recent (binnen tien dagen vóór start studie-interventie) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutisch (in tegenstelling tot profylactisch) doel.

OPMERKING: Toegestane directe orale anticoagulantia voor profylaxe zijn apixaban, edoxaban, rivaroxaban en dabigatran. Deelnemers mogen geen andere anticoagulans gebruiken voor profylaxe. Deelnemers die vitamine K-antagonisten gebruiken, zoals warfarine, komen niet in aanmerking voor de studie.

- Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculaire toegang, binnen drie dagen vóór de eerste dosis studie-interventie.

- Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, GI-perforatie of intra-abdominal abces binnen zes maanden vóór start studie-interventie.

- Geschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van GI-obstructie inclusief sub-occlusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of vereiste voor routine parenterale hydratie, parenterale voeding of sondevoeding binnen zes maanden vóór start studie-interventie.

OPMERKING: Deelnemers met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie ten tijde van initiële diagnose kunnen worden ingeschreven als zij definitieve (chirurgische) behandeling hebben ontvangen voor symptoomresolutie.

- Bewijs van abdominale vrije lucht die niet wordt verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.

• Ernstige, niet-genezende of dehiscerende wond, actieve ulcus of onbehandelde botfractuur.
• Metastatische ziekte die grote luchtwegen of bloedvaten betreft of centraal gelegen mediastinale tumormassa's (<30 mm van de carina) van groot volume.
• Geschiedenis van intra-abdominaal inflammatoir proces binnen 6 maanden vóór start studie-interventie, inclusief maar niet beperkt tot peptische ulcusziekte, diverticulitis of colitis.
• Curatieve radiotherapie binnen 28 dagen en abdominale/pelvische radiotherapie binnen 60 dagen vóór start studie-interventie, behalve palliatieve radiotherapie voor botlaesies binnen zeven dagen vóór start studie-interventie.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór start studie-interventie, of abdominale chirurgie, abdominale interventies of significant abdominaal traumatisch letsel binnen 60 dagen vóoor start studie-interventie of anticipatie op behoefte aan grote chirurgische ingreep tijdens de studie of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke ingreep.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID). OPMERKING: Incidenteel gebruik van NSAID's voor symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan. Als de onderzoeker specifieke overwegingen heeft betreffende het gebruik van NSAID's voor pijnmanagement, moet dit met de sponsor per geval worden besproken.
• Deelnemer kan orale medicatie niet slikken of heeft een GI-ziekte die klinisch significant de absorptie van ABT-301 kan beïnvloeden (bijv. chronische diarree met malabsorptie).