Исследование ABT-301 плюс тиселизумаб с бевацизумабом при pMMR/не-MSI-H местно-распространенном или метастатическом колоректальном раке (mCRC)

Критерии включения:

• Участник должен быть ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Участник с pMMR/non-MSI-H распространенным/рецидивирующим гистологически подтвержденным CRC с по крайней мере одним измеримым поражением, согласно RECIST версии 1.1.
• Участник должен был получить ≥2 линий предшествующей системной терапии (включая, но не ограничиваясь химиотерапевтическими агентами 5-фторурацила, оксалиплатина, иринотекана; участник мог или не мог получать биологические агенты, такие как цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, бевацизумаб; ингибиторы тирозинкиназы регорафениб, фруквитиниб).

ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с мутацией BRAF V600E, амплификацией/мутацией HER2, мутацией KRAS G12C, слиянием гена NTRK, слиянием RET, могли или не могли получать соответствующую таргетную терапию и потерпеть неудачу.

• Участник должен предоставить архивный образец опухоли, фиксированный формалином и залитый в парафин, собранный в течение 5 лет до скрининга. Если архивные образцы недоступны, приемлемы альтернативные образцы, такие как биопсия при колоноскопии.

ПРИМЕЧАНИЕ: Для участников, которые согласились присоединиться к исследованию биомаркеров, требуется свежий биопсийный образец в периоды скрининга и лечения. Исключения могут быть предоставлены, если опухолевая ткань не может быть получена из-за специфических обстоятельств.

• Ткани опухоли были идентифицированы как pMMR методом иммуногистохимии (ИГХ) или nonMSI-H методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Приложение 13).
• Статус активности по шкале ECOG 0 или 1.

• Адекватная гематологическая и эндоорганная функция, определяемая лабораторными данными, полученными в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л (1500/мкл) без поддержки колониестимулирующего фактора гранулоцитов.
  2. Количество лимфоцитов >0,5 × 10^9/л (500/мкл).
  3. Количество тромбоцитов >100 × 10^9/л (100 000/мкл), без трансфузии.
  4. Гемоглобин >90 г/л (9 г/дл), участники могут быть перелиты для соответствия этому критерию.
  5. АСТ, АЛТ и ЩФ <2,5 × ВГН (должны быть ≤5 × ВГН для участников с метастазами в печени).
  6. Общий билирубин сыворотки <1,5 × ВГН (<3 × ВГН при наличии документированного синдрома Жильбера [несвязанная гипербилирубинемия] или метастазов в печени на исходном уровне).
  7. Клиренс креатинина >60 мл/мин.
  8. Альбумин сыворотки ≥30 г/л (3 г/дл).
  9. Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5 × ВГН.
  10. Анализ мочи на протеинурию ≤2+ (в течение семи дней до первой дозы исследуемого вмешательства).
• Разрешение любой острой, клинически значимой токсичности, связанной с лечением, до степени ≤1 до включения в исследование, за исключением периферической нейропатии, связанной с химиотерапией, степени ≤2, или любой степени алопеции.
• У участника должен быть отрицательный тест на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к гепатиту C или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).

ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с активной инфекцией вируса гепатита B (HBV) имеют право на участие в исследовании, если применяется следующее: ДНК HBV <500 МЕ/мл в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства, и противовирусное лечение HBV (по местному стандарту, например, энтекавир) в течение минимум 14 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении исследования. Участники с положительным тестом на вирус гепатита C (HCV) имеют право на участие в исследовании, если они завершили противовирусную терапию до включения в исследование.

• Использование контрацепции участниками или партнерами участников должно соответствовать местным нормам относительно методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

ПРИМЕЧАНИЕ: Надежность полового воздержания для права на включение мужчин и/или женщин должна оцениваться в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный методы или методы после овуляции) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.

Мужские участники:

Мужской участник должен согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию, как подробно описано в Приложении 4 данного протокола, в период вмешательства и в течение по крайней мере 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства и воздерживаться от донорства спермы в этот период.

Женские участники:

Женский участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 4), не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий:

o Не является участником CBP, как определено в Приложении 4 и ниже: хирургически стерильна (документированная гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия, подтвержденные проверкой медицинских записей участника, медицинским осмотром или опросом медицинского анамнеза), или в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев) без альтернативной медицинской причины с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне ≥1 года.

ИЛИ

o Участник CBP, который соглашается следовать руководству по контрацепции в Приложении 4 в период вмешательства и в течение по крайней мере 180 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

- Участник способен дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 1, Раздел 10.1.3, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ИС) и в данном протоколе.

Критерии исключения:

• Анамнез лептоменингеальной болезни.
• Активное или наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, но не ограничиваясь, миастенией гравис, миозитом, аутоиммунным гепатитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, псориатическим артритом, воспалительным заболеванием кишечника, антифосфолипидным синдромом, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, синдромом Гийена-Барре, рассеянным склерозом или анкилозирующим спондилитом.

ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники со следующими состояниями имеют право на участие в исследовании: участники с аутоиммунным гипотиреозом на заместительной гормональной терапии щитовидной железы имеют право на участие в исследовании. Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, которые находятся на режиме инсулина, имеют право на участие в исследовании.

• Участники с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, участники с псориатическим артритом исключаются) имеют право на участие в исследовании при условии, что все следующие условия выполнены: 1. Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела 2. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только низкоактивных местных кортикостероидов 3. Не было обострений основного состояния, требующих ПУВА-терапии, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов в течение предыдущих 12 месяцев.

  • Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.

ИСКЛЮЧЕНИЯ:

o Анамнез радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешен.

• Активный туберкулез.
• Значительное сердечно-сосудистое заболевание (такое как сердечное заболевание II класса или выше по Нью-Йоркской классификации, инфаркт миокарда или цереброваскулярный инцидент) в течение трех месяцев до начала исследуемого вмешательства, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

ПРИМЕЧАНИЕ: Участники не имеют права на участие в исследовании, если у них есть или они

1. Выраженное удлинение интервала QT/QTc на исходном уровне (например, повторное демонстрирование интервала QTc >450 миллисекунд).
2. Анамнез дополнительных факторов риска для torsades de pointes (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома длинного QT).

3. Используют сопутствующие лекарства, которые удлиняют интервал QT/QTc. - Крупная хирургическая процедура, кроме диагностической, в течение четырех недель до начала исследуемого вмешательства, или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры во время исследования.

   • Анамнез злокачественного новообразования, кроме CRC, в течение пяти лет до скрининга.

ИСКЛЮЧЕНИЯ:

o Участники со злокачественными новообразованиями с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость >90%), такими как адекватно пролеченный рак in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковый рак in situ или рак матки I стадии, имеют право на участие в исследовании.

- Тяжелая инфекция в течение четырех недель до начала исследуемого вмешательства, включая, но не ограничиваясь, госпитализацию из-за осложнений инфекции, бактериемию или тяжелую пневмонию.

- Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, находка при физикальном обследовании или клиническая лабораторная находка, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть участника высокому риску осложнений лечения.

- Анамнез тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния.

• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту формуляции тизелизумаба или бевацизумаба.
• Участник кормит грудью, имеет положительный тест на беременность в сыворотке при скрининговом визите или планирует забеременеть во время исследуемого вмешательства или в течение по крайней мере 120 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
• Симптомные, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС.

ПРИМЕЧАНИЕ: Бессимптомные участники с леченными поражениями ЦНС имеют право, при условии, что все следующие критерии выполнены:

• Измеримое заболевание, согласно RECIST версии 1.1.
• Должно присутствовать вне ЦНС.
• У участника нет анамнеза внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
• Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом исследуемого вмешательства.
• Участник не подвергался стереотаксической радиотерапии в течение семи дней до начала исследуемого вмешательства, облучению всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого вмешательства, нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства.
• У участника нет текущей потребности в кортикостероидах как терапии для заболевания ЦНС.

ПРИМЕЧАНИЕ: Разрешается противосудорожная терапия в стабильной дозе. Бессимптомные участники с вновь выявленными метастазами в ЦНС при скрининге имеют право на участие в исследовании после получения радиотерапии или хирургии, без необходимости повторного скринингового сканирования мозга.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью:

1. Участники, требующие обезболивающих препаратов, должны быть на стабильном режиме при включении в исследование.
2. Симптомные поражения (например, костные метастазы или метастазы, вызывающие сдавление нерва), поддающиеся паллиативной радиотерапии, должны быть пролечены до включения. Участники должны восстановиться от эффектов радиации. Не требуется минимального периода восстановления.

3. Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональные deficits или неукротимую боль при дальнейшем росте (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), должны рассматриваться для локорегионарной терапии, если это уместно, до включения.

   • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренажных процедур (раз в месяц или чаще).
   • Лечение любым исследуемым therapy в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства.
   • Лечение следующими фармацевтическими или растительными агентами в течение 14 дней до начала исследуемого вмешательства:

1. Известные как умеренные или сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 (Приложение 9).

2. Известные как чувствительные или субстраты с узким терапевтическим индексом CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (Приложение 10).

   - Предшествующее лечение любым иммунотерапевтическим агентом, включая агонисты CD137 или терапии блокады иммунных контрольных точек (такие как анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1 терапевтические антитела) и имело место прогрессирование заболевания.

   • Лечение системными иммуносупрессивными препаратами (включая, но не ограничиваясь, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и агентами против фактора некроза опухоли) в течение двух недель до начала исследуемого вмешательства, или ожидание необходимости системных иммуносупрессивных препаратов во время исследуемого вмешательства.

ПРИМЕЧАНИЕ: Участники, которые получили острые, низкодозовые системные иммуносупрессанты или разовую пульс-дозу системного иммуносупрессанта (например, 48 часов кортикостероидов для аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения одобрения Медицинского монитора.

- Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), на основе среднего значения трех измерений артериального давления на двух сессиях.

ПРИМЕЧАНИЕ: Разрешается антигипертензивная терапия для достижения этих параметров.

- Предшествующий анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.

- Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического修复ления, или недавний периферический артериальный тромбоз) в течение шести месяцев до начала исследуемого вмешательства.

- Анамнез кровохарканья (>2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение одного месяца до начала исследуемого вмешательства.

- Признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагуляции).

- Текущее или недавнее (в течение десяти дней до первой дозы исследуемого вмешательства) использование аспирина (>325 мг/день) или лечение дипиридамолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.

- Текущее или недавнее (в течение десяти дней до начала исследуемого вмешательства) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических агентов с терапевтической (в отличие от профилактической) целью.

ПРИМЕЧАНИЕ: Разрешаемые прямые пероральные антикоагулянты для профилактики включают апиксабан, эдоксабан, ривароксабан и дабигатран. Участники не должны принимать любые другие антикоагулянты для профилактики. Участники, принимающие антагонисты витамина K, такие как варфарин, не имеют права на участие в исследовании.

- Трепан-биопсия или другая малая хирургическая процедура, исключая установку сосудистого доступа, в течение трех дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

- Анамнез абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса в течение шести месяцев до начала исследуемого вмешательства.

- Анамнез кишечной непроходимости и/или клинические признаки или симптомы непроходимости ЖКТ, включая субокклюзионное заболевание, связанное с основным заболеванием, или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или зондовом питании в течение шести месяцев до начала исследуемого вмешательства.

ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент первоначального диагноза могут быть включены, если они получили окончательное (хирургическое) лечение для разрешения симптомов.

- Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясняемые парацентезом или недавней хирургической процедурой.

• Серьезная, незаживающая или расходящаяся рана, активная язва или нелеченный перелом кости.
• Метастатическое заболевание, затрагивающее основные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные объемные медиастинальные опухолевые массы (<30 мм от киля).
• Анамнез внутрибрюшного воспалительного процесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого вмешательства, включая, но не ограничиваясь, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
• Радикальная радиотерапия в течение 28 дней и абдоминальная/тазовая радиотерапия в течение 60 дней до начала исследуемого вмешательства, за исключением паллиативной радиотерапии костных поражений в течение семи дней до начала исследуемого вмешательства.
• Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травматическая травма в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства, или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или значительная абдоминальная травматическая травма в течение 60 дней до начала исследуемого вмешательства, или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры в ходе исследования или отсутствие восстановления от побочных эффектов любой такой процедуры.
• Хроническое ежедневное лечение нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП). ПРИМЕЧАНИЕ: Разрешается эпизодическое использование НПВП для симптоматического облегчения медицинских состояний, таких как головная боль или лихорадка. Если у Исследователя есть специфические соображения относительно использования НПВП для управления болью, это должно обсуждаться со Спонсором в индивидуальном порядке.
• Участник не может глотать пероральные medications или имеет заболевание ЖКТ, которое может клинически значимо влиять на всасывание ABT-301 (например, хроническая диарея с мальабсорбцией).