Klinische studie om het minimum aantal muggenbeten te beoordelen voor P. Vivax-infectie bij Thaise volwassenen (MIST4)

Gecontroleerde menselijke malaria-infectie (CHMI) is een essentiële benadering geworden in de versnelde ontwikkeling van malariavaccins en therapeutische interventies. Deze methodologie omvat de inoculatie van menselijke vrijwilligers met malariaparasieten, hetzij via muggenbeten of directe toediening van sporozoïeten of geparasiteerde erytrocyten. CHMI vergemakkelijkt de evaluatie van kandidaat-vaccins en -geneesmiddelen in goed gecontroleerde klinische studies in vroege fasen, waardoor de meest veelbelovende kandidaten kunnen worden geselecteerd voor verdere evaluatie in malaria-endemische regio's.

Hoewel intraveneuze injecties van parasieten kunnen worden gebruikt in dergelijke studies, heeft de natuurlijke infectieroute via muggenbeten aanzienlijke voordelen, met name in het stimuleren van immuunresponsen op de infectieplaats in de huid en het nauwkeurig nabootsen van het natuurlijke infectieproces, waardoor zowel lever- als bloedstadiuminfecties kunnen ontwikkelen. Daarnaast bieden op muggen gebaseerde uitdagingsmodellen een waardevol platform voor de evaluatie van pre-erytrocytische (sporozoïet) kandidaat-vaccins. Effectieve sporozoïetvaccins worden verwacht de productie van serumantilichamen te induceren die sporozoïeten kunnen neutraliseren voordat ze hepatocyten binnendringen, waardoor leverstadium- en bloedstadiummalaria wordt voorkomen.

Historisch gezien zijn talrijke uitdagingstudies met P. falciparum-geïnfecteerde muggenbeten of malariaparasieten uitgevoerd in gevestigde onderzoekscentra, waaronder het Walter Reed Army Institute of Research, Sanaria Inc., de University of Maryland, Seattle Biomedical Research Institute, University of Oxford en het Radboud Universitair Medisch Centrum. Deze studies hebben grote cohorten betrokken, met meer dan 45 proeven met P. falciparum-geïnfecteerde muggen. Studies met P. vivax-geïnfecteerde muggenbeten zijn echter minder talrijk geweest, met 8 proeven uitgevoerd in regio's zoals Colombia, het VK en Thailand.

P. vivax is de meest voorkomende malariasoort buiten Afrika ten zuiden van de Sahara en vertegenwoordigt een belangrijke oorzaak van malaria in landen zoals Thailand. Gezien de aanzienlijke last van P. vivax in Thailand en Zuidoost-Azië heeft een internationaal samenwerkingsonderzoeksteam voorgesteld de ontwikkeling en evaluatie van P. vivax-malariavaccinkandidaten in een endemische regio te bevorderen. Dit initiatief is ontworpen om vrijwilligers op te nemen met genetische en immunologische kenmerken die vergelijkbaar zijn met die van de doelpopulatie, waardoor de relevantie en toepasbaarheid van de bevindingen wordt gewaarborgd.

De eerste menselijke uitdagingstudie in Thailand met P. vivax-sporozoïetinfectie, bekend als "Malaria Infection Study in Thailand 1 (MIST1)," wordt momenteel uitgevoerd aan de Faculteit Tropische Geneeskunde, een instelling die internationaal erkend is voor haar expertise in malariaonderzoek. De studie beoogt de haalbaarheid en veiligheid van P. vivax-sporozoïetmenselijke uitdaging in de lokale bevolking te beoordelen. Het vertegenwoordigt een cruciale mijlpaal in het ondersteunen van de ontwikkeling en evaluatie van effectieve malariavaccins in regio's waar P. vivax endemisch is.

De meeste malaria-sporozoïetuitdagingstudies (75%, 39 van de 52 studies) hebben traditioneel vertrouwd op de beten van vijf geïnfecteerde muggen om malaria te induceren. De redenatie voor het gebruik van 5 muggenbeten is gebaseerd op de uitgebreide eerdere ervaring met P. falciparum, waarbij sporozoïeten geïnoculeerd door minder dan vijf muggen tot inconsistente infecties hebben geleid bij malaria-naïeve vrijwilligers. Dit patroon lijkt echter niet op te gaan voor P. vivax-geïnfecteerde muggen, aangezien de meeste studies 100% infectiviteitspercentages aantoonden met 2-4 muggenbeten en 5 muggenbeten. Eén studie met P. vivax-geïnfecteerde muggen meldde dat 1 van de 18 deelnemers geen malaria-infectie ontwikkelde na een muggenextract. Aangezien de antimalariageneesmiddelspiegels echter niet werden gemeten in die studie, blijft de oorzaak van dit resultaat onduidelijk. Opmerkelijk is dat geen enkele studie slechts één muggenbeet gebruikte om P. vivax-malaria te induceren.

Individuen worden onder natuurlijke omstandigheden zelden door meer dan één geïnfecteerde mug per nacht gebeten, behalve in omgevingen met zeer hoge malaria-transmissie-intensiteit. Op een zeer lage transmissielocatie aan de Thais-Myanmarese grens rapporteerde een recente studie een geometrisch gemiddelde van 57 sporozoïeten per mug (bereik 9-11.428). Dit in vergelijking met eerdere studies in Afrika en PNG waar de endemiciteit hoger was en geometrische gemiddelden >4000 waren (bereik 150-10.000). De kans op infectie neemt toe met het aantal infectieuze beten. Er zijn relatief weinig gegevens over het aantal sporozoïeten in natuurlijk geïnfecteerde muggen. Het is aangetoond dat sterk geïnfecteerde muggen in een dosis-responsrelatie eerder infectie hebben veroorzaakt dan licht geïnfecteerde muggen.

De MIST1-studie gebruikte aanvankelijk vijf muggenbeten om consistente infectie te waarborgen in een kleine cohort van zes vrijwilligers. Het gebruik van vijf muggenbeten kan echter een onrealistische uitdaging creëren en de beoordeling van de werkelijke vaccinwerkzaamheid belemmeren. Eén van de vijf vrijwilligers in de MIST1-studie ontwikkelde een terugkerende Plasmodium vivax-infectie, wat suggereert dat de standaarduitdaging met vijf Plasmodium vivax-geïnfecteerde muggen kan bijdragen aan een overweldigende infectie.

Het primaire doel van deze studie is om het minimale aantal Plasmodium vivax-geïnfecteerde muggenbeten te bepalen dat nodig is om betrouwbaar malaria-infectie te induceren bij gezonde individuen. Deze studie begint met een uitdagingsdosis van twee muggenbeten, aangezien slechts een beperkt aantal studies uitdagingsmodellen heeft geëvalueerd met slechts 2-4 geïnfecteerde muggen, en sommige kleine steekproefomvang betroffen. Bovendien heeft geen enkele studie slechts één muggenbeet gebruikt om P. vivax-malaria te induceren.

De onderzoekers beogen te bevestigen of 1-3 beten voldoende zijn om consistent P. vivax-infectie te induceren, terwijl een uitdagingsmodel wordt gehandhaafd dat de natuurlijke transmissie nauwkeuriger weerspiegelt, overmatige parasietenblootstelling vermijdt en de vaccinwerkzaamheidsbeoordelingen niet zou kunnen ondermijnen. Als ten minste één vrijwilliger die twee muggenbeten krijgt niet succesvol wordt geïnfecteerd, zullen de onderzoekers de uitdagingsdosis verhogen naar drie beten. Als ten minste één vrijwilliger na drie beten ongeïnfecteerd blijft, zullen de onderzoekers de uitdaging niet verhogen naar vier beten, aangezien het verminderen van standaard vijf beten naar vier mogelijk geen zinvol voordeel biedt, zoals gesuggereerd door de stuurgroep.

De studie zal belangrijke informatie verschaffen voor de ontwikkeling van een P. vivax-mug-geleverde CHMI-proefplatform, waardoor een veiligere en nauwkeurigere beoordeling van vaccinwerkzaamheid in malariaonderzoek mogelijk wordt. Bovendien zal het uitvoeren van deze proef in een lokale bevolking de toepasbaarheid van de bevindingen in reële endemische omgevingen vergroten.