Клиническое исследование для оценки минимального количества укусов комаров для заражения P. Vivax у взрослых тайцев (MIST4)

Контролируемое заражение человека малярией (КЗЧМ) стало важным подходом в ускоренной разработке вакцин против малярии и терапевтических вмешательств. Эта методология включает инокуляцию добровольцев малярийными паразитами, либо через укусы комаров, либо путем прямого введения спорозоитов или зараженных эритроцитов. КЗЧМ облегчает оценку кандидатов в вакцины и препараты в хорошо контролируемых клинических исследованиях ранних фаз, позволяя отбирать наиболее перспективных кандидатов для дальнейшей оценки в регионах, эндемичных по малярии.

Хотя внутривенные инъекции паразитов могут использоваться в таких исследованиях, естественный путь заражения через укус комара имеет заметные преимущества, особенно в стимулировании иммунных ответов в месте заражения в коже и близком воспроизведении естественного процесса инфицирования, позволяя развиваться как печеночной, так и кровяной стадиям инфекции. Кроме того, модели заражения на основе комаров предоставляют ценную платформу для оценки кандидатов в пре-эритроцитарные (спорозоитные) вакцины. Ожидается, что эффективные спорозоитные вакцины будут индуцировать выработку сывороточных антител, способных нейтрализовать спорозоиты до того, как они вторгнутся в гепатоциты, тем самым предотвращая печеночную и кровяную стадии малярии.

Исторически многочисленные исследования заражения с использованием укусов комаров, инфицированных P. falciparum, или малярийного паразита проводились в хорошо зарекомендовавших себя исследовательских центрах, включая Армейский научно-исследовательский институт имени Уолтера Рида, Sanaria Inc., Университет Мэриленда, Сиэтлский институт биомедицинских исследований, Оксфордский университет и Медицинский центр Университета Радбауд. Эти исследования включали большие когорты, с более чем 45 испытаниями с участием комаров, инфицированных P. falciparum. Однако исследований с использованием укусов комаров, инфицированных P. vivax, было меньше, с 8 испытаниями, проведенными в таких регионах, как Колумбия, Великобритания и Таиланд.

P. vivax является наиболее распространенным видом малярии за пределами Африки к югу от Сахары и представляет собой значительную причину малярии в таких странах, как Таиланд. Учитывая значительное бремя P. vivax в Таиланде и Юго-Восточной Азии, международная совместная исследовательская группа предложила продвинуть разработку и оценку кандидатов в вакцины против малярии P. vivax в эндемичном регионе. Эта инициатива разработана для включения добровольцев с генетическими и иммунологическими характеристиками, сходными с таковыми у целевой популяции, тем самым обеспечивая релевантность и применимость результатов.

Первое исследование заражения человека в Таиланде с использованием инфекции спорозоитами P. vivax, известное как «Исследование малярийной инфекции в Таиланде 1 (MIST1)», в настоящее время проводится на Факультете тропической медицины, учреждении, международно признанном за свой опыт в исследованиях малярии. Исследование направлено на оценку осуществимости и безопасности контролируемого заражения человека спорозоитами P. vivax в местном населении. Оно представляет собой важную веху в поддержке разработки и оценки эффективных вакцин против малярии в регионах, эндемичных по P. vivax.

Большинство исследований заражения малярийными спорозоитами (75%, 39 из 52 исследований) традиционно полагались на укусы пяти инфицированных комаров для индукции малярии. Обоснование использования 5 укусов комаров основано на обширном предыдущем опыте с P. falciparum, где инокуляция спорозоитов менее чем пятью комарами приводила к непостоянным инфекциям у добровольцев, наивных к малярии. Однако эта закономерность, по-видимому, не сохраняется для комаров, инфицированных P. vivax, поскольку большинство исследований продемонстрировали 100% показатели инфекционности при использовании 2-4 укусов комаров и 5 укусов комаров. В одном исследовании с использованием комаров, инфицированных P. vivax, сообщалось, что 1 из 18 участников не развил малярийную инфекцию после заражения комарами. Однако, поскольку уровни противомалярийных препаратов не измерялись в том исследовании, причина этого результата остается неясной. Примечательно, что ни одно исследование не использовало всего один укус комара для индукции малярии P. vivax.

В естественных условиях люди редко бывают укушены более чем одним инфицированным комаром за ночь, за исключением условий с очень высокой интенсивностью передачи малярии. На участке с очень низкой передачей на тайско-мьянманской границе недавнее исследование сообщило о геометрическом среднем значении 57 спорозоитов на комара (диапазон 9-11 428). Это сравнимо с более ранними исследованиями в Африке и Папуа-Новой Гвинее, где эндемичность была выше, а геометрические средние значения составляли >4000 (диапазон 150-10 000). Вероятность заражения увеличивается с количеством инфекционных укусов. Существует относительно мало данных о количестве спорозоитов в естественно инфицированных комарах. Было показано, что сильно инфицированные комары с большей вероятностью вызывали инфекцию, чем слабо инфицированные комары, в зависимости доза-эффект.

Исследование MIST1 изначально использовало пять укусов комаров для обеспечения постоянной инфекции в небольшой когорте из шести добровольцев. Однако использование пяти укусов комаров может создать нереалистичную модель заражения и может препятствовать оценке истинной эффективности вакцины. Один из пяти добровольцев в исследовании MIST1 развил рецидивирующую инфекцию Plasmodium vivax, что позволяет предположить, что стандартное заражение с участием пяти комаров, инфицированных Plasmodium vivax, может способствовать чрезмерной инфекции.

Основная цель этого исследования — определить минимальное количество укусов комаров, инфицированных Plasmodium vivax, необходимое для надежной индукции малярийной инфекции у здоровых людей. Это исследование начнется с дозы заражения в два укуса комара, поскольку лишь ограниченное число исследований оценивало модели заражения с использованием всего 2-4 инфицированных комаров, и некоторые из них включали небольшие размеры выборки. Кроме того, ни одно исследование не использовало всего один укус комара для индукции малярии P. vivax.

Исследователи стремятся подтвердить, достаточно ли 1-3 укусов для последовательной индукции инфекции P. vivax, сохраняя при этом модель заражения, которая более точно отражает естественную передачу, избегает чрезмерного воздействия паразитов и может подорвать оценку эффективности вакцины. Если по крайней мере один доброволец, получивший два укуса комара, не будет успешно инфицирован, исследователи увеличат дозу заражения до трех укусов. Если по крайней мере один доброволец останется неинфицированным после трех укусов, исследователи не будут увеличивать заражение до четырех укусов, поскольку уменьшение со стандартных пяти укусов до четырех может не дать значительного преимущества, как предполагает Руководящий комитет.

Исследование предоставит важную информацию для разработки платформы испытаний КЗЧМ с доставкой через комаров P. vivax, позволяя проводить более безопасную и точную оценку эффективности вакцин в исследованиях малярии. Более того, проведение этого испытания в местной популяции повысит применимость результатов к реальным условиям эндемичных регионов.