Een onderzoek naar SKB518 als monotherapie of combinatietherapie bij patiënten met gevorderde gynaecologische kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

1. Onderteken een schriftelijke geïnformeerde toestemming en toon begrip van en instemming met de studievoorwaarden en het studiebezoekrooster.

   Leeftijd

2. ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

   Type deelnemer en ziektekenmerken

3. Binnen 2 weken voor de eerste dosistoediening een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) van 0 of 1 hebben.

4. Cytologisch of histologisch bevestigde gynaecologische maligniteit hebben.

   • Cohort A: Eierstokkanker (OC) (inclusief eileiderkanker en primair peritoneale kanker) met histologie van epitheliale eierstokcarcinoom, eerder behandeld met 2-4 lijnen systemische therapie, exclusief primair platinumbestendige eierstokkanker (gedefinieerd als ziekteherval of -progressie tijdens eerstelijns platinum-bevattende therapie, of ziekteherval of -progressie binnen <182 dagen na de laatste platinum-bevattende therapie in de eerste lijn).
   • Cohort B: Baarmoederhalskanker of endometriumkanker die standaardtherapie heeft doorstaan of intolerant is voor standaardtherapie, of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.
   • Cohort C: Platinum-gevoelige eierstokkanker (PSOC) eerder behandeld met 2-4 lijnen systemische therapie.
   • Cohort D: PSOC eerder behandeld met 1-2 lijnen systemische therapie.
   • Cohort E Veiligheidsopstartfase: PSOC eerder behandeld met 2-4 lijnen systemische therapie.
   • Cohort E Uitbreidingsfase: PSOC-deelnemers die CR, PR of SD hebben bereikt na 2 lijnen therapie (platinum-gebaseerd dubbelregime gecombineerd met bevacizumab), en randomisatie vereisen binnen 8 weken na de laatste dosis.

   Deelnemers in Cohort A, C, D en E met bekende borstkanker-susceptibiliteitsgen (BRCA)-mutaties moeten poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmertherapie hebben ontvangen, tenzij gecontra-indiceerd.

   Opmerking:

   1. PSOC wordt gedefinieerd als radiologische progressie/herval die ≥6 maanden na de laatste platinum-bevattende chemotherapie optreedt, d.w.z. het interval vanaf de datum van de laatste platinumtherapie tot radiologisch bewijs van ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 moet ≥6 maanden (182 dagen) zijn.

   2. Lijntellingsregels voor OC zijn als volgt:

      • Adjuvante ± neoadjuvante therapie wordt beschouwd als 1 lijn systemische antineoplastische therapie.
      • Onderhoudstherapie (bijv. bevacizumab, PARP-remmers) als onderdeel van eerstelijns antineoplastische therapie wordt niet als aparte lijn geteld.
      • Behandelregimewijzigingen vanwege intolerantietoxiciteit in plaats van ziekteprogressie worden beschouwd als deel van dezelfde eerdere behandelingslijn en worden niet als aparte lijn geteld.
5. Gedurende de screeningsperiode ongeveer 10-13 ongekleurde opeenvolgende tumorweefselpreparaten verstrekken voor genexpressieniveautesten (bij voorkeur van recent verkregen weefsel). Indien verse tumorweefselmonsters niet beschikbaar zijn, kunnen gearchiveerde tumorweefselmonsters verkregen binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening worden verstrekt. Indien een deelnemer geen gearchiveerde tumorweefselmonsters binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis kan verstrekken, of niet een voldoende aantal ongekleurde opeenvolgende tumorweefselpreparaten kan verstrekken, moet de onderzoeker met de medische monitor overleggen om te bepalen of eerder verkregen tumorweefselmonsters of een verminderd aantal preparaten geaccepteerd kunnen worden. Fijne naald aspiratiebiopsiemonsters of kernbiopten zijn onvoldoende voor biomarkertesten. Celuitstrijkjes van gecentrifugeerde thoracale/abdominale/pelvische/pericardiale effusiedrainage, en botlaesies zonder zachte weefselcomponenten of van gedecalcificeerde bottumormonsters zijn ook onaanvaardbaar.
6. Ten minste één targetlaesie hebben volgens RECIST v1.1-criteria, nauwkeurig gemeten bij baseline door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (intraveneus contrast bij voorkeur) met een langste diameter ≥10 mm (behalve voor lymfeklieren, die een korte as ≥15 mm moeten hebben), en de laesie moet geschikt zijn voor herhaalde nauwkeurige meting. Laesies gelegen in eerder bestraalde gebieden of die een biopsie hebben ondergaan, kunnen als meetbare targetlaesies dienen als er gedocumenteerd bewijs is van ziekteprogressie volgens RECIST v1.1. Hersenlaesies worden niet als targetlaesies beschouwd.
7. Naar schatting van de onderzoeker een levensverwachting van ≥12 weken hebben.

8. Adequate beenmerg-, lever-, nier- en stollingsfunctie aantonen op basis van laboratoriumtests uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (hematologietesten vereist binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis) [ondersteunende behandelingen, inclusief transfusies, erytropoëtine (EPO), granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofagenkolonie-stimulerende factor (GM-CSF), trombopoëtine (TPO), TPO-receptoragonisten (TPO-RA) en interleukinen, zijn niet toegestaan binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis]:

   1. Hematologie: Absolute neutrofielen telling (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L;
   2. Leverfunctie: Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×bovengrens normaal (BGN); voor deelnemers met levermetastasen, ALT en AST ≤5×BGN; Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×BGN en direct bilirubine (DBIL) ≤1,5×BGN;
   3. Nierfunctie: Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×BGN, of berekende creatinineklaring ≥60 mL/min met de Cockcroft-Gault-formule (zie Bijlage 4); Urineanalyse met urine-eiwit <2+; voor deelnemers met urine-eiwit ≥2+ bij baseline urineanalyse, moet een 24-uurs urinecollectie worden uitgevoerd met eiwitgehalte <1 g in 24 uur (indien beide testmethoden worden gebruikt, wordt de 24-uurs urinecollectiewaarde gebruikt om geschiktheid te bepalen);
   4. Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en protrombinetijd (PT) ≤1,5×BGN.
9. Een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% hebben door echocardiografie (ECHO) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening.

10. Hersteld zijn van alle toxiciteiten door eerdere therapie (d.w.z. verbeterd tot Graad 0 of 1, of tot niveaus gespecificeerd in de geschiktheidscriteria). Deelnemers met onopgeloste, stabiele chronische (>3 maanden) toxiciteiten die niet als veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. alopecia, hyperpigmentatie, vitiligo) kunnen worden ingesloten.

    Geslacht en anticonceptievereisten

11. Deelnemers moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens de studiebehandeling.

Opmerking: De betrouwbaarheid van onthouding zoals vereist in de geschiktheidscriteria moet worden geëvalueerd op basis van de duur van de klinische studie en de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. kalendermethode, ovulatiemethode, symptothermale methode of post-ovulatiemethode) is geen acceptabele anticonceptiemethode.

Vrouwelijke deelnemers die in aanmerking komen voor studieparticipatie moeten niet-zwanger zijn (zie Bijlage 3), niet-borstvoeding geven, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoen:

• Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Bijlage 3. OF
• Een WOCBP die instemt met het volgen van de anticonceptierichtlijnen in Bijlage 3 vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

Eerdere/Huidige Studie-ervaring

1. Deelname aan enige andere interventionele klinische studie, behalve observationele (niet-interventionele) studies of follow-upperioden van interventionele studies.

   Ziektekenmerken

2. Voor deelnemers met eierstokkanker, gemengde tumoren met sarcomateuze componenten of borderline eierstoktumoren.

   - Voor deelnemers in Cohort C-E, gemengde tumoren met hooggradige sereuze carcinomacomponenten en andere componenten, of endometrioïde, heldercellige, mucineuze of sarcomateuze histologie, of gemengde tumoren met een van de bovengenoemde histologische typen, of laaggradige/borderline eierstoktumoren.

   Eerdere/Gelijktijdige Therapie

3. Eerder ontvangen van een van de volgende behandelingen:

   a) Enige medicamenteuze therapie gericht op topoisomerase I, inclusief irinotecan, topotecanhydrochloride voor injectie, antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) die topoisomerase I bevatten, enz.

4. Ontvangen van andere antineoplastische therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening, inclusief systemische chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, intraperitoneale perfusiechemotherapie, tumorembolisatie of interventionele chemotherapie, enz. Voor orale PARP-remmers en traditionele Chinese geneesmiddelen geïndiceerd voor antineoplastische therapie, is de wash-outperiode 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is.
5. Ontvangen van sterke cytochroom P450 (CYP3A4)-remmers of -induceerders, of BCRP-remmers (zie Bijlage 8) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis of binnen 5 halfwaardetijden van het bekende geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is.
6. Ontvangen van levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening, of geplande ontvangst van enig levend vaccin tijdens de studie.
7. Aanhoudende bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie die niet zijn opgelost tot Graad 0, Graad 1 of baselinestatus volgens NCI-CTCAE v5.0-criteria voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening. Deelnemers met onopgeloste, stabiele chronische (>3 maanden) toxiciteiten die niet als veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. alopecia, hyperpigmentatie, vitiligo) kunnen worden ingesloten.

8. Grote chirurgie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie, en andere chirurgische typen beschouwd als "groot" door de onderzoeker, exclusief naaldbiopsie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening, of verwachte grote chirurgie tijdens de studie, of aanwezigheid van ernstige ongenezen wonden, trauma of ulcera, enz.

   Opmerking: Palliatieve lokale chirurgische behandeling voor geïsoleerde laesies is acceptabel.

9. Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosistoediening, of definitieve radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosistoediening.

10. Enige aandoening die systemische corticosteroidtherapie vereist (dosis >10 mg/dag prednisolon of equivalent) of andere immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening. Deelnemers die nasale, geïnhaleerde, topische of lokale glucocorticoidinjecties ontvangen (bijv. intra-articulaire injecties), of glucocorticoiden als profylaxe voor overgevoeligheidsreacties, kunnen worden ingesloten.

    Medische Aandoeningen

11. Bekende symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS)-metastase en/of ruggenmergcompressie en/of carcinomateuze meningitis, of voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose. Deelnemers met asymptomatische CZS-metastasen (geen neurologische symptomen, geen corticosteroidbehandeling vereist, en alle metastatische laesies ≤1,5 cm in diameter) of met hersenmetastasen die zijn behandeld en stabiel zijn, kunnen voor insluiting worden overwogen indien aan alle volgende criteria wordt voldaan: (a) Meetbare ziekte buiten het CZS; (b) Geen metastasen in de middenhersenen, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata of ruggenmerg; (c) Stabiele toestand gedurende ten minste 4 weken zonder nieuwe of vergrotende metastasen (duidelijk gedocumenteerd door klinisch bewijs); (d) Staken van corticosteroiden of anticonvulsiva ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening. CZS-laesies moeten regelmatig worden gemonitord tijdens de studie.
12. Voorgeschiedenis van corticosteroid-behandelde pneumonitis, of voorgeschiedenis van andere klinisch significante longziekte (bijv. interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of ongecontroleerde longziekte zoals longfibrose, ernstige radiatiepneumonitis en acute longschade), of deelnemers met vermoedelijke dergelijke ziekte op beeldvorming tijdens screening; klinisch significante longfunctiebeperking door gelijktijdige longziekte, inclusief maar niet beperkt tot: enige ernstige onderliggende longziekte (bijv. ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte of restrictieve longziekte), of enige auto-immuunziekte, bindweefselziekte of inflammatoire ziekte die mogelijk de longen betreft (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, enz.).

13. Aanwezigheid van de volgende aandoeningen:

    1. Infectie die systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening; ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige pneumonie;
    2. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie, of HIV-positief (HIV 1/2 Ab positief);
    3. Acute of chronische actieve hepatitis B, gedefinieerd als positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (andere antigeen/antilichaamresultaten onbeperkt) of alleen positieve hepatitis B-kernantilichaam (negatieve hepatitis B-oppervlakteantilichaam en negatieve hepatitis B-e-antilichaam), met HBV DNA-kopieaantal ≥1×10⁴ kopieën/mL of ≥2000 IE/mL; acute of chronische actieve hepatitis C, gedefinieerd als positieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam met HCV RNA-titer boven de onderste detectielimiet;
    4. Symptomatische coronavirusziekte 2019 (COVID-19)-infectie die behandeling vereist of resulteert in ziekenhuisopname, zoals koorts, dyspneu, misselijkheid, braken, diarree, enz.;
    5. Actieve tuberculose-infectie, of momenteel anti-tuberculosebehandeling ontvangend, of anti-tuberculosebehandeling ontvangen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening;
    6. Actieve syfilis-infectie of latente syfilis die behandeling vereist;
    7. Ongecontroleerde myocarditis, of symptomatisch congestief hartfalen Graad II-IV (New York Heart Association [NYHA]-criteria), symptomatische of ongecontroleerde aritmieën zoals ventriculaire tachycardie, atriumfibrilleren, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes, enz., QTc-interval >480 ms, persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van congenitaal lang/kort QT-syndroom;
    8. Ongecontroleerde hypertensie ondanks gestandaardiseerde behandeling of ongecontroleerd ondanks gestandaardiseerde behandeling (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
    9. Maag-darmkanaal [verwijzend naar de gespierde buis van mond tot anale kanaal, inclusief mondholte, farynx, slokdarm, maag, dunne darm (duodenum, jejunum, ileum), dikke darm (cecum, appendix, colon, rectum) en anale kanaal] of tracheale lumen stentimplantatie;
    10. Significante ondervoeding, zoals vereiste van intraveneuze voedingssuppletie vanwege ondervoeding; behalve indien ondervoeding gecorrigeerd was >4 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
    11. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening (trombose door geïmplanteerde veneuze toegangspoorten of kathetergerelateerde trombose, of oppervlakkige veneuze trombose worden niet beschouwd als ernstige trombo-embolie).
    12. Voorgeschiedenis van enige arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening, inclusief myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
    13. Bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste studiedosistoediening die levensbedreigend was, transfusie vereiste of invasieve behandeling vereiste.
    14. Symptomatische pelviene/abdominale effusie (exclusief pelviene/abdominale effusie door eierstokkanker zelf), pleurale effusie of pericardiale effusie die interventie vereist (deelnemers met stabiele, gecontroleerde effusie zijn toegestaan, gedefinieerd als geen significante toename in effusievolume en geen klinische symptomen gedurende ten minste 7 dagen met drain verwijderd of zonder drainage).
    15. Deelnemers met galwegobstructie tenzij lokale behandeling voor de obstructie is uitgevoerd (bijv. endoscopische stentplaatsing of percutane transhepatische drainage) en TBIL is gedaald tot onder 1,5×BGN.
    16. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh Klasse B of hogere cirrose.
    17. Voorgeschiedenis van eerdere gastro-intestinale perforatie of fistelvorming, ongenezen gastro-intestinale obstructie, of deelnemers met risico op gastro-intestinale obstructie of perforatie (inclusief maar niet beperkt tot acute diverticulitis, abdominaal abces, voorgeschiedenis van abdominale kanker), deelnemers met recidiverende gastro-intestinale obstructie (gedefinieerd als ≥2 episodes van gastro-intestinale obstructie binnen één jaar, of eerdere gastro-intestinale obstructie in 2 opeenvolgende jaren), of voorgeschiedenis van de volgende aandoeningen: uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie met gelijktijdige chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree.
    18. Klinisch significante proteïnurie.
    19. Voorgeschiedenis van ernstige droge ogen, meibomklierziekte (MGD) en/of blefaritis, keratoconjunctivitis sicca (KSC), hoornvliesaandoeningen die niet-genezend of vertraagd genezend hoornvlies veroorzaken, of maculaire aandoeningen. Of vaststelling van keratoconjunctivitis en/of hoornvliesulcus bij oftalmologisch onderzoek tijdens screening, en aanwezigheid van actieve of chronische hoornvliesziekte, andere actieve oogziekte die continue behandeling vereist, of enige klinisch significante hoornvliesziekte die adequate monitoring van geneesmiddel-geïnduceerde keratopathie verhindert.
14. Bekende overgevoeligheid voor het studie geneesmiddel of enig van zijn componenten [inclusief polysorbaat 80 (II)], of voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie op andere monoklonale antilichamen; bekende voorgeschiedenis van platinumovergevoeligheid voor Cohort C; bekende voorgeschiedenis van platinum- of bevacizumabovergevoeligheid voor Cohort D; bekende voorgeschiedenis van bevacizumabovergevoeligheid voor Cohort E; en overgevoeligheid voor zowel CT- als MRI-contrastmiddelen, of onvermogen om contrastversterkte CT en contrastversterkte MRI te ondergaan om welke reden dan ook.
15. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntiestoornissen, inclusief congenitale of verworven immunodeficiëntieziekten.
16. Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

17. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.

    Tumorvoorgeschiedenis

18. Deelnemers met bekende andere maligniteiten die progressief zijn binnen de afgelopen 5 jaar of actieve behandeling vereisen. Uitzonderingen zijn adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ zonder bewijs van ziekterecidief.

19. Tumorinvasie van omringende vitale organen of weefsels (bijv. mediastinale grote bloedvaten, superieure en inferieure vena cava, pericardium, hart, trachea, slokdarm, enz.) en/of risico op gastro-intestinale, respiratoire of andere fistels door welke oorzaak dan ook.

    Andere Uitsluitingscriteria

20. Aanwezigheid van andere acute of chronische ziekten of laboratoriumafwijkingen die het risico van studieparticipatie of toediening kunnen verhogen, of interfereren met interpretatie van studieresultaten; aanwezigheid van neurologische, psychiatrische of sociale aandoeningen die de proefcompliance beïnvloeden, het risico op bijwerkingen significant verhogen, of het vermogen van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen beïnvloeden.
21. Acute of chronische ziekten of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker ongeschikt acht voor studieparticipatie, of enige aandoening die de onderzoeker gelooft te interfereren met evaluatie van het studie geneesmiddel, deelnemerveiligheid of interpretatie van studieresultaten, of enige andere aandoening die de onderzoeker gelooft dat de deelnemer ongeschikt maakt voor deze studie.