Исследование SKB518 в качестве монотерапии или комбинированной терапии у пациентов с распространенными злокачественными опухолями гинекологической локализации

Критерии включения:

1. Предоставить подписанное письменное информированное согласие и продемонстрировать понимание и согласие следовать требованиям исследования и графику визитов.

   Возраст

2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент подписания информированного согласия.

   Тип участника и характеристики заболевания

3. Иметь статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 2 недель до введения первой дозы.

4. Иметь цитологически или гистологически подтверждённое гинекологическое злокачественное новообразование.

   • Когорта A: Рак яичников (РЯ) (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины) с гистологией эпителиального рака яичников, ранее получавший 2-4 линии системной терапии, за исключением первичного платинорезистентного рака яичников (определяемого как рецидив или прогрессирование заболевания во время терапии первой линии, содержащей платину, или рецидив/прогрессирование, произошедшее <182 дней после последней терапии, содержащей платину, в первой линии).
   • Когорта B: Рак шейки матки или рак эндометрия, при котором стандартная терапия неэффективна или непереносима, или для которого стандартная терапия отсутствует.
   • Когорта C: Платиночувствительный рак яичников (ПЧРЯ), ранее получавший 2-4 линии системной терапии.
   • Когорта D: ПЧРЯ, ранее получавший 1-2 линии системной терапии.
   • Когорта E, Фаза набора безопасности: ПЧРЯ, ранее получавший 2-4 линии системной терапии.
   • Когорта E, Фаза расширения: Участники с ПЧРЯ, достигшие полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации заболевания (СЗ) после 2 линий терапии (двойной режим на основе платины в комбинации с бевацизумабом) и требующие рандомизации в течение 8 недель после последней дозы.

   Участники в когортах A, C, D и E с известными мутациями гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA) должны были получать терапию ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), если нет противопоказаний.

   Примечание:

   1. ПЧРЯ определяется как рентгенологическое прогрессирование/рецидив, произошедший ≥6 месяцев после последней химиотерапии, содержащей платину, т.е. интервал от даты последней терапии платиной до рентгенологического подтверждения прогрессирования заболевания по критериям RECIST v1.1 должен составлять ≥6 месяцев (182 дня).

   2. Правила подсчёта линий терапии для РЯ следующие:

      • Адъювантная ± неоадъювантная терапия считается одной линией системной противоопухолевой терапии.
      • Поддерживающая терапия (например, бевацизумаб, ингибиторы PARP) в рамках терапии первой линии не считается отдельной линией.
      • Изменения схемы лечения из-за токсичности непереносимости, а не прогрессирования заболевания, считаются частью той же предыдущей линии лечения и не считаются отдельной линией.
5. Предоставить примерно 10-13 непрокрашенных последовательных срезов опухолевой ткани в период скрининга для тестирования уровня экспрессии генов (предпочтительно из недавно полученной ткани). Если свежие образцы опухолевой ткани недоступны, могут быть предоставлены архивные образцы опухолевой ткани, полученные в течение 2 лет до введения первой дозы исследования. Если участник не может предоставить архивные образцы опухолевой ткани в течение 2 лет до первой дозы или не может предоставить достаточное количество непрокрашенных последовательных срезов опухолевой ткани, исследователь должен обсудить с медицинским монитором возможность принятия образцов, полученных ранее, или уменьшенного количества срезов. Образцы тонкоигольной аспирационной биопсии или кор-биопсии недостаточны для тестирования биомаркеров. Мазки клеток из центрифугированного дренажа плеврального/брюшного/тазового/перикардиального выпота, а также костные поражения без мягкотканного компонента или из декальцинированных костных опухолевых образцов также неприемлемы.
6. Иметь по крайней мере один измеримый очаг по критериям RECIST v1.1, точно измеренный на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (предпочтительно с внутривенным контрастом) с наибольшим диаметром ≥10 мм (кроме лимфатических узлов, у которых короткая ось должна быть ≥15 мм), и очаг должен быть пригоден для повторного точного измерения. Поражения, расположенные в ранее облученных областях или подвергшиеся биопсии, могут служить измеримыми целевыми очагами, если есть документированные свидетельства прогрессирования заболевания по RECIST v1.1. Поражения головного мозга не считаются целевыми очагами.
7. Иметь предполагаемую продолжительность жизни ≥12 недель по оценке исследователя.

8. Продемонстрировать адекватную функцию костного мозга, печени, почек и коагуляции на основе лабораторных тестов, проведенных в течение 7 дней до первой дозы (гематологические тесты требуются в течение 3 дней до первой дозы) [поддерживающие методы лечения, включая переливания, эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), тромбопоэтин (ТПО), агонисты рецептора ТПО (ТПО-РА) и интерлейкины, не разрешены в течение 14 дней до первой дозы]:

   1. Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л; Количество тромбоцитов (Тр) ≥100×10⁹/л; Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л;
   2. Функция печени: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×верхней границы нормы (ВГН); для участников с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5×ВГН; Общий билирубин (ОБ) ≤1,5×ВГН и прямой билирубин (ПБ) ≤1,5×ВГН;
   3. Функция почек: Сывороточный креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН, или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 4); Анализ мочи, указывающий на содержание белка в моче <2+; для участников с содержанием белка в моче ≥2+ в исходном анализе мочи следует провести 24-часовой сбор мочи с содержанием белка <1 г за 24 часа (если используются оба метода тестирования, для определения соответствия критериям будет использоваться значение 24-часового сбора мочи);
   4. Коагуляционная функция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.
9. Иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в течение 28 дней до введения первого исследуемого препарата.

10. Восстановиться от всех токсических эффектов, связанных с предыдущей терапией (т.е. улучшение до степени 0 или 1 или до уровней, указанных в критериях соответствия). Участники с неразрешенными, стабильными хроническими (>3 месяцев) токсическими эффектами, не считающимися риском для безопасности (например, алопеция, гиперпигментация, витилиго), могут быть включены.

    Пол и требования к контрацепции

11. Участники должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения в исследовании.

Примечание: Надежность воздержания, требуемая в критериях соответствия, должна оцениваться на основе продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный метод, метод овуляции, симптомотермальный метод или метод после овуляции) не является приемлемым методом контрацепции.

Женщины-участницы, соответствующие критериям для участия в исследовании, должны быть небеременными (см. Приложение 3), не кормящими грудью и соответствовать по крайней мере одному из следующих условий:

• Не являются женщинами детородного потенциала (ЖДП), как определено в Приложении 3. ИЛИ
• Являются ЖДП, которые соглашаются следовать руководству по контрацепции в Приложении 3 с момента подписания информированного согласия до как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены:

Предыдущий/текущий опыт исследования

1. Участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением обсервационных (неинтервенционных) исследований или периодов наблюдения интервенционных исследований.

   Характеристики заболевания

2. Для участников с раком яичников: смешанные опухоли, содержащие саркоматозные компоненты, или пограничные опухоли яичников.

   - Для участников в когортах C-E: смешанные опухоли, содержащие компоненты высокозлокачественной серозной карциномы и другие компоненты, или эндометриоидная, светлоклеточная, муцинозная или саркоматозная гистология, или смешанные опухоли, содержащие любой из вышеуказанных гистологических типов, или низкозлокачественные/пограничные опухоли яичников.

   Предыдущая/сопутствующая терапия

3. Предыдущее получение любого из следующих видов лечения:

   a) Любая лекарственная терапия, нацеленная на топоизомеразу I, включая иринотекан, гидрохлорид топотекана для инъекций, конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), содержащие топоизомеразу I, и т.д.

4. Получение другой противоопухолевой терапии в течение 4 недель до введения первого исследуемого препарата, включая системную химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, внутрибрюшинную перфузионную химиотерапию, эмболизацию опухоли или интервенционную химиотерапию и т.д. Для пероральных ингибиторов PARP и традиционных китайских лекарственных средств, показанных для противоопухолевой терапии, период вымывания составляет 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
5. Получение сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP3A4) или ингибиторов BCRP (см. Приложение 8) в течение 2 недель до первой дозы или в течение 5 периодов полувыведения известного препарата, в зависимости от того, что дольше.
6. Вакцинация живой вакциной в течение 4 недель до введения первого исследуемого препарата или планируемое получение любой живой вакцины во время исследования.
7. Сохранение нежелательных явлений от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени 0, степени 1 или исходного состояния по критериям NCI-CTCAE v5.0 до введения первого исследуемого препарата. Участники с неразрешенными, стабильными хроническими (>3 месяцев) токсическими эффектами, не считающимися риском для безопасности (например, алопеция, гиперпигментация, витилиго), могут быть включены.

8. Крупная хирургическая операция (краниотомия, торакотомия или лапаротомия, и другие типы операций, считающиеся "крупными" исследователем, за исключением игольной биопсии) в течение 4 недель до введения первого исследуемого препарата, или ожидаемая крупная операция во время исследования, или наличие серьезных незаживших ран, травм или язв и т.д.

   Примечание: Паллиативное локальное хирургическое лечение изолированных поражений допустимо.

9. Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до введения первой дозы или радикальная лучевая терапия в течение 4 недель до введения первой дозы.

10. Любое состояние, требующее системной терапии кортикостероидами (доза >10 мг/день преднизолона или эквивалент) или другой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до введения первого исследуемого препарата. Участники, получающие интраназальные, ингаляционные, топические или локальные инъекции глюкокортикоидов (например, внутрисуставные инъекции), или глюкокортикоиды в качестве профилактики реакций гиперчувствительности, могут быть включены.

    Медицинские состояния

11. Известные симптомные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или компрессия спинного мозга и/или карциноматозный менингит, или история лептоменингеального карциноматоза. Участники с бессимптомными метастазами в ЦНС (без неврологических симптомов, не требующие лечения кортикостероидами, и все метастатические поражения диаметром ≤1,5 см) или с леченными и стабильными метастазами в головной мозг могут быть рассмотрены для включения, если соблюдены все следующие критерии: (a) Измеримое заболевание вне ЦНС; (b) Отсутствие метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, мозговые оболочки, продолговатый мозг или спинной мозг; (c) Стабильное состояние в течение как минимум 4 недель без новых или увеличивающихся метастазов (четко документированных клиническими данными); (d) Прекращение приема кортикостероидов или противосудорожных препаратов как минимум за 2 недели до введения первого исследуемого препарата. Поражения ЦНС следует регулярно контролировать во время исследования.
12. История пневмонита, леченного кортикостероидами, или история других клинически значимых заболеваний легких (например, интерстициальная болезнь легких, неинфекционная пневмония или неконтролируемое заболевание легких, такое как фиброз легких, тяжелая лучевая пневмония и острое повреждение легких), или участники с подозрением на такое заболевание по данным визуализации во время скрининга; клинически значимое нарушение функции легких из-за сопутствующего заболевания легких, включая, но не ограничиваясь: любое серьезное основное заболевание легких (например, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких или рестриктивное заболевание легких), или любое аутоиммунное заболевание, заболевание соединительной ткани или воспалительное заболевание, потенциально затрагивающее легкие (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.).

13. Наличие следующих состояний:

    1. Инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств в течение 2 недель до введения первого исследуемого препарата; серьезная инфекция в течение 4 недель до введения первого исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь осложнениями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжелой пневмонией;
    2. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или ВИЧ-положительный статус (положительные антитела к ВИЧ 1/2);
    3. Острый или хронический активный гепатит B, определяемый как положительный поверхностный антиген гепатита B (другие результаты по антигенам/антителам не ограничены) или только положительные антитела к ядерному антигену гепатита B (отрицательные поверхностные антитела к гепатиту B и отрицательные e-антитела к гепатиту B), с числом копий ДНК HBV ≥1×10⁴ копий/мл или ≥2000 МЕ/мл; острый или хронический активный гепатит C, определяемый как положительные антитела к вирусу гепатита C (ВГС) с титром РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения;
    4. Симптоматическая инфекция коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19), требующая лечения или приводящая к госпитализации, например, лихорадка, одышка, тошнота, рвота, диарея и т.д.;
    5. Активная туберкулезная инфекция, или текущее получение противотуберкулезного лечения, или получение противотуберкулезного лечения в течение 1 года до введения первого исследуемого препарата;
    6. Активная сифилитическая инфекция или латентный сифилис, требующий лечения;
    7. Неконтролируемый миокардит, или симптоматическая застойная сердечная недостаточность II-IV степени (критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматические или неконтролируемые аритмии, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая фибрилляция, пируэтная тахикардия и т.д., интервал QTc >480 мс, личный или семейный анамнез врожденного длинного/короткого QT синдрома;
    8. Неконтролируемая гипертензия, несмотря на стандартизированное лечение, или неконтролируемая, несмотря на стандартизированное лечение (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.);
    9. Стентирование желудочно-кишечного тракта [имеется в виду мышечная трубка от рта до анального канала, включая ротовую полость, глотку, пищевод, желудок, тонкую кишку (двенадцатиперстную, тощую, подвздошную), толстую кишку (слепую, аппендикс, ободочную, прямую) и анальный канал] или трахеального просвета;
    10. Значительное недоедание, например, требующее внутривенного питания из-за недоедания; за исключением случаев, когда недоедание было скорректировано >4 недель до первого исследуемого лечения.
    11. История глубокого венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии или любого другого серьезного тромбоэмболического события в течение 3 месяцев до введения первого исследуемого препарата (тромбоз из-за имплантированных портов для внутривенного доступа или катетер-ассоциированный тромбоз, или поверхностный венозный тромбоз не считаются серьезными тромбоэмболическими событиями).
    12. История любого артериального тромбоэмболического события в течение 6 месяцев до введения первого исследуемого препарата, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярный инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
    13. Кровотечение в течение 3 месяцев до введения первого исследуемого препарата, которое было опасным для жизни, требовало переливания или инвазивного лечения.
    14. Симптоматический тазовый/брюшной выпот (за исключением выпота, связанного с самим раком яичников), плевральный выпот или перикардиальный выпот, требующий вмешательства (участники со стабильным, контролируемым выпотом допускаются, определяемым как отсутствие значительного увеличения объема выпота и отсутствие клинических симптомов в течение как минимум 7 дней с удаленным дренажом или без дренажа).
    15. Участники с обструкцией желчевыводящих путей, если только не было проведено местное лечение обструкции (например, эндоскопическое стентирование или чрескожная чреспеченочная дренажная процедура) и ОБ снизился до уровня ниже 1,5×ВГН.
    16. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса B или выше по шкале Чайлд-Пью.
    17. История перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свища, незажившая обструкция желудочно-кишечного тракта, или участники с риском обструкции или перфорации желудочно-кишечного тракта по любой причине (включая, но не ограничиваясь острым дивертикулитом, абсцессом брюшной полости, историей рака брюшной полости), участники с рецидивирующей обструкцией желудочно-кишечного тракта (определяемой как ≥2 эпизода обструкции желудочно-кишечного тракта в течение одного года, или предыдущая обструкция желудочно-кишечного тракта в 2 последовательных годах), или история следующих состояний: обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с сопутствующей хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.
    18. Клинически значимая протеинурия.
    19. История тяжелой сухости глаз, заболевания мейбомиевых желез (ДМЖ) и/или блефарита, сухого кератоконъюнктивита (СКК), заболеваний роговицы, вызывающих незаживление или замедленное заживление роговицы, или заболеваний макулы. Или определение кератоконъюнктивита и/или язвы роговицы при офтальмологическом обследовании во время скрининга, и наличие активного или хронического заболевания роговицы, другого активного заболевания глаз, требующего постоянного лечения, или любого клинически значимого заболевания роговицы, препятствующего адекватному мониторингу лекарственно-индуцированной кератопатии.
14. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из его компонентов [включая полисорбат 80 (II)], или история серьезной аллергической реакции на другие моноклональные антитела; известная история гиперчувствительности к платине для когорты C; известная история гиперчувствительности к платине или бевацизумабу для когорты D; известная история гиперчувствительности к бевацизумабу для когорты E; и гиперчувствительность к контрастным веществам для КТ и МРТ, или невозможность проведения контрастной КТ и контрастной МРТ по любой причине.
15. История иммунодефицитных расстройств, включая врожденные или приобретенные иммунодефицитные заболевания.
16. Известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

17. Беременные или кормящие грудью женщины.

    Онкологический анамнез

18. Участники с известными другими злокачественными новообразованиями, прогрессировавшими в течение последних 5 лет или требующими активного лечения. Исключения включают адекватно пролеченный базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ без признаков рецидива заболевания.

19. Инвазия опухоли в окружающие жизненно важные органы или ткани (например, крупные сосуды средостения, верхняя и нижняя полые вены, перикард, сердце, трахея, пищевод и т.д.) и/или риск желудочно-кишечных, респираторных или других свищей по любой причине.

    Другие критерии исключения

20. Наличие других острых или хронических заболеваний или лабораторных отклонений, которые могут увеличить риск участия в исследовании или введения препарата, или помешать интерпретации результатов исследования; наличие неврологических, психических или социальных условий, влияющих на соблюдение протокола, значительно увеличивающих риск нежелательных явлений или влияющих на способность участника предоставить письменное информированное согласие.
21. Острые или хронические заболевания или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, делают участие в исследовании неподходящим, или любое состояние, которое, по мнению исследователя, мешает оценке исследуемого препарата, безопасности участника или интерпретации результатов исследования, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим для данного исследования.