Aspirine voor de preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie

Achtergrond

Veneuze trombo-embolie, waaronder diepe veneuze trombose en longembolie, is een veel voorkomende ziekte met een jaarlijkse incidentie van 0,5-1,6 per 1000 in de algemene bevolking.1-4 Standaardbehandeling met intraveneuze of subcutane heparine of laagmoleculaire heparine aangevuld met orale anticoagulantia is zeer effectief bij het voorkomen van recidiverende episodes van veneuze trombo-embolie.5 Orale antistollingstherapie heeft echter een aantal beperkingen, waaronder een verhoogd risico op ernstige bloedingen en de noodzaak van laboratoriummonitoring om de dosis aan te passen. Vanwege deze beperkingen wordt veneuze trombo-embolie gewoonlijk gedurende een beperkte periode behandeld met orale anticoagulantia. Anticoagulantia worden over het algemeen stopgezet wanneer de risico's en het ongemak van het voortzetten van de behandeling opwegen tegen het risico van recidiverende veneuze trombo-embolie. Recente studies hebben inderdaad aangetoond dat na stopzetting van de behandeling met anticoagulantia het risico op recidiverende veneuze trombo-embolie hoog blijft bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie.

Onlangs hebben vier grote gerandomiseerde onderzoeken langdurige behandeling met orale anticoagulantia geëvalueerd bij patiënten met veneuze trombo-embolie. In elk van deze onderzoeken trad meer dan 90% van de recidieven op nadat orale anticoagulantia waren gestaakt 6-9. Het recidiefpercentage na stopzetting van orale anticoagulantia was vergelijkbaar bij patiënten aan wie langdurige therapie was toegewezen in vergelijking met kortdurende therapie (ongeveer 15% in de 2-3 jaar na stopzetting van warfarine), wat aangeeft dat hoewel orale anticoagulantia zeer effectief zijn om herhaling te voorkomen , het heeft geen invloed op het natuurlijk beloop van idiopathische veneuze trombo-embolie. Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens dat effectieve therapie voor onbepaalde tijd moet worden voortgezet bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie als herhaling moet worden vermeden. Zodra orale anticoagulantia eenmaal zijn stopgezet, zijn er momenteel geen gevestigde veilige en effectieve alternatieven om herhaling te voorkomen bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie. Langdurig gebruik van orale anticoagulantia is echter niet alleen lastig vanwege de noodzaak van nauwkeurige laboratoriumbewaking, maar wordt ook beperkt door een verhoogd risico op ernstige bloedingen, waaronder fatale en intracraniale bloedingen. In gerandomiseerde onderzoeken naar langdurige orale anticoagulantia (streefwaarde INR 2,0-3,0) voor de behandeling van veneuze trombo-embolie6-9 was de jaarlijkse incidentie van intracraniale bloedingen 0,3%, ernstige bloedingen 3% en het sterftecijfer van ernstige bloedingen ongeveer 10%. Bovendien kreeg 5-15% van de patiënten elk jaar een lichte bloeding. Deze gegevens benadrukken de noodzaak om eenvoudige, veilige, effectieve en breed toepasbare strategieën te identificeren voor de langetermijnpreventie van recidiverende diepe veneuze trombose of longembolie bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie.

Ongeveer 3% van de patiënten met veneuze trombo-embolie ervaart een arteriële cardiovasculaire gebeurtenis (myocardinfarct, beroerte, plotselinge anderszins onverklaarde dood) in de 2-3 jaar na de eerste episode van veneuze trombo-embolie10. Het langdurig gebruik van orale anticoagulantia zou deze bijwerkingen mogelijk kunnen voorkomen. Belemmeringen voor een meer wijdverbreid correct gebruik van orale anticoagulantia zijn onder meer de bezorgdheid van de arts over het risico op bloedingen, vooral bij ouderen, evenals de noodzaak van nauwlettende controle en regelmatige bloedtesten om de INR te meten. Een eenvoudige, veilige, effectieve en breed toepasbare farmacologische benadering is nodig om deze gebeurtenissen te voorkomen.

Het klinische nut van aspirine bij de behandeling van veneuze trombo-embolie is een punt van discussie. De Longembolie Prevention Study 11 toonde aan dat 35 dagen lage dosis aspirine (160 mg per dag) in vergelijking met placebo het risico op symptomatische veneuze trombo-embolie, waaronder fatale longembolie, met ongeveer een derde verminderde (RRR 36%, 95% BI: 19-50%, p=0,0003) bij patiënten die een spoedoperatie ondergaan voor een heupfractuur of electieve gewrichtsartroplastiek. Er was geen overmaat aan fatale of intracraniale bloedingen. In de Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)12 werden 2800 postmenopauzale vrouwen met coronaire hartziekte gerandomiseerd naar hormonale substitutietherapie of placebo. Een secundaire analyse toonde aan dat het gebruik van aspirine onafhankelijk geassocieerd was met een vermindering van 50% (95% BI: 20-80%) van het risico op veneuze trombo-embolie gedurende een gemiddelde follow-up van 4,1 jaar. Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens dat aspirine het risico op een eerste episode van veneuze trombo-embolie met ongeveer een kwart vermindert (d.w.z. 25% risicoreductie).

Een systematisch overzicht van meer dan 8000 patiënten uit gerandomiseerde onderzoeken naar plaatjesaggregatieremmers primaire tromboprofylaxe suggereerde dat plaatjesaggregatieremmers effectief waren om diepe veneuze trombose en longembolie te voorkomen bij patiënten met een hoog risico (Antiplatelet Trialists' Collaboration).13 Antibloedplaatjestherapie ging gepaard met een relatieve risicoreductie [RRR] van 39%; (p=0,00001) in de incidentie van veneuze trombo-embolie bij medische patiënten met een hoog risico of die orthopedische of algemene chirurgie ondergaan. Er was geen overmaat aan cerebrale of fatale bloedingen.

De European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2)14 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van aspirine, dipyridamol (preparaat met verlengde afgifte), of aspirine en dipyridamol versus placebo, voor de secundaire preventie van ischemische beroerte bij 6.600 patiënten. Uit vooraf gespecificeerde secundaire analyses bleek dat aspirine resulteerde in een vermindering van 30% van veneuze trombo-embolie.

Bloedingen, met name in het maagdarmkanaal, zijn de enige belangrijke bijwerking van een behandeling met een lage dosis aspirine bij patiënten van wie niet al bekend is dat ze aspirine-intolerant zijn (bijvoorbeeld allergie). Langdurige behandeling met een lage dosis aspirine (d.w.z. 160 mg per dag) gaat gepaard met een ongeveer tweevoudige toename van het risico op bloedingen.15-17 Deze toename van bloedingen is klein bij patiënten zonder bekende contra-indicaties voor aspirine. Bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken naar aspirine bij asymptomatische patiënten, patiënten met vasculaire risicofactoren of patiënten met een voorgeschiedenis van vasculaire aandoeningen (meer dan 250.000 patiëntjaren follow-up), toonden een absolute overmaat aan ernstige bloedingen met aspirine van 0,3 tot 1,7 episodes per 1000 patiëntjaren, wat overeenkomt met een absoluut risico van 1 gebeurtenis per 1000 behandelde patiënten.15 Toenemende doses aspirine, zelfs binnen het bereik van 100-300 mg per dag, gingen gepaard met een toenemend risico op gastro-intestinale bloedingen, met het laagste risico bij patiënten die 100 mg per dag kregen.15;18-19

Samenvattend zou aspirine een risicoreductie kunnen bereiken van 30 tot 40 episodes van diepe veneuze trombose of longembolie voor elke 1000 behandelde patiënten, ten koste van 1 bloeding waarvoor transfusie nodig is bij hoogrisicopatiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie. Aspirine is eenvoudig toe te dienen en vereist geen laboratoriummonitoring.

In de huidige studie stellen we voor om het gebruik van een lage dosis aspirine te evalueren voor de preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie bij patiënten met eerdere idiopathische veneuze trombo-embolie die een initiële behandeling van 6 maanden met orale anticoagulantia hebben gekregen.