Aspiryna w zapobieganiu nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Tło

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, która obejmuje zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, jest częstą chorobą, z roczną częstością występowania 0,5-1,6 na 1000 w populacji ogólnej.1-4 Standardowe leczenie heparyną dożylną lub podskórną lub heparyną drobnocząsteczkową w połączeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi jest wysoce skuteczne w zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.5 Jednak doustne leczenie przeciwzakrzepowe ma szereg ograniczeń, w tym zwiększone ryzyko poważnego krwawienia i konieczność monitorowania laboratoryjnego w celu dostosowania dawki. Z powodu tych ograniczeń żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest zwykle leczona doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi przez ograniczony czas. Antykoagulanty są na ogół odstawiane, gdy ryzyko i niedogodności związane z kontynuacją leczenia przewyższają ryzyko nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rzeczywiście, ostatnie badania wykazały, że po przerwaniu leczenia przeciwzakrzepowego ryzyko nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pozostaje wysokie u pacjentów z idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.

Ostatnio w czterech dużych randomizowanych badaniach oceniano przedłużone leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi u pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. W każdym z tych badań ponad 90% nawrotów wystąpiło po odstawieniu doustnych antykoagulantów 6-9. Częstość nawrotów po odstawieniu doustnych leków przeciwkrzepliwych była podobna u pacjentów leczonych długoterminowo w porównaniu z terapią krótkoterminową (około 15% w ciągu 2-3 lat po odstawieniu warfaryny), co wskazuje, że chociaż doustne antykoagulanty są wysoce skuteczne w zapobieganiu nawrotom , nie ma to wpływu na naturalny przebieg idiopatycznej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podsumowując, dane te sugerują, że skuteczna terapia powinna być kontynuowana przez czas nieokreślony u pacjentów z idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, jeśli ma się uniknąć nawrotu. Rzeczywiście, po odstawieniu doustnych leków przeciwzakrzepowych nie ma obecnie ustalonych bezpiecznych i skutecznych alternatyw, które zapobiegałyby nawrotom u pacjentów z idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Jednak długotrwałe stosowanie doustnych antykoagulantów jest nie tylko niewygodne ze względu na konieczność ścisłego monitorowania laboratoryjnego, ale także jest ograniczone zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień, w tym krwawień śmiertelnych i wewnątrzczaszkowych. W randomizowanych badaniach doustnych leków przeciwzakrzepowych o przedłużonym czasie trwania (docelowy INR 2,0-3,0) w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej6-9 roczna częstość występowania krwawień śródczaszkowych wynosiła 0,3%, poważnych krwawień 3%, a śmiertelność poważnych krwawień około 10%. Ponadto każdego roku u 5-15% pacjentów występowało niewielkie krwawienie. Dane te podkreślają potrzebę zidentyfikowania prostych, bezpiecznych, skutecznych i szeroko stosowanych strategii długoterminowej profilaktyki nawracającej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej u pacjentów z idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.

Około 3% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową doświadcza tętniczego incydentu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar, nagła śmierć z innego powodu niewyjaśnionego) w ciągu 2-3 lat po pierwszym epizodzie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej10. Długotrwałe stosowanie doustnych antykoagulantów może potencjalnie zapobiec tym zdarzeniom niepożądanym. Bariery w bardziej powszechnym i właściwym stosowaniu doustnych antykoagulantów obejmują obawy lekarzy dotyczące ryzyka krwawienia, zwłaszcza u osób starszych, a także potrzebę ścisłego monitorowania i regularnych badań krwi w celu pomiaru INR. Do zapobiegania tym zdarzeniom potrzebne jest proste, bezpieczne, skuteczne i szeroko stosowane podejście farmakologiczne.

Kliniczna przydatność aspiryny w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest przedmiotem dyskusji. W badaniu dotyczącym zapobiegania zatorowości płucnej 11 wykazano, że 35 dni przyjmowania małej dawki aspiryny (160 mg dziennie) w porównaniu z placebo zmniejszyło ryzyko objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym śmiertelnej zatorowości płucnej, o około jedną trzecią (RRR 36%, 95% CI: 19-50%, p=0,0003) u pacjentów poddawanych pilnej operacji z powodu złamania szyjki kości udowej lub planowej alloplastyki stawu. Nie było nadmiernego krwawienia śmiertelnego ani wewnątrzczaszkowego. W badaniu Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)12 2800 kobiet po menopauzie z chorobą niedokrwienną serca przydzielono losowo do grupy otrzymującej hormonalną terapię zastępczą lub placebo. Wtórna analiza wykazała, że ​​stosowanie aspiryny było niezależnie związane z 50% redukcją (95% CI: 20-80%) ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas średnio 4,1 roku obserwacji. Podsumowując, dane te sugerują, że aspiryna zmniejsza ryzyko pierwszego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej o około jedną czwartą (tj. zmniejszenie ryzyka o 25%).

Systematyczny przegląd obejmujący ponad 8000 pacjentów z randomizowanych badań dotyczących pierwotnej profilaktyki przeciwpłytkowej sugeruje, że terapia przeciwpłytkowa była skuteczna w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (Antiplatelet Trialists' Collaboration).13 Terapia przeciwpłytkowa była związana z względną redukcją ryzyka [RRR] o 39%; (p=0,00001) w częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów medycznych wysokiego ryzyka lub poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnym. Nie było nadmiernego krwawienia mózgowego lub śmiertelnego.

W badaniu European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2)14 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo aspiryny, dipirydamolu (preparatu o przedłużonym uwalnianiu) lub aspiryny i dipirydamolu w porównaniu z placebo w profilaktyce wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu u 6600 pacjentów. Z góry określone analizy wtórne wykazały, że aspiryna spowodowała 30% redukcję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Krwawienie, zwłaszcza w obrębie przewodu pokarmowego, jest jedynym istotnym skutkiem ubocznym terapii małymi dawkami aspiryny u pacjentów, u których nie stwierdzono jeszcze nietolerancji aspiryny (np. alergii). Długotrwała terapia małymi dawkami aspiryny (tj. 160 mg dziennie) wiąże się z około dwukrotnym wzrostem ryzyka krwawienia.15-17 Ten wzrost krwawienia jest niewielki u pacjentów bez znanych przeciwwskazań do aspiryny. Dowody z randomizowanych badań aspiryny u osób bezobjawowych, pacjentów z naczyniowymi czynnikami ryzyka lub pacjentów z chorobą naczyniową w wywiadzie (ponad 250 000 pacjento-lat obserwacji) wykazały bezwzględny wzrost dużego krwawienia podczas stosowania aspiryny od 0,3 do 1,7 epizodu na 1000 pacjento-lat, co odpowiada bezwzględnemu ryzyku 1 zdarzenia na każde 1000 leczonych pacjentów.15 Zwiększone dawki aspiryny, nawet w zakresie 100-300 mg na dobę, wiązały się ze wzrostem ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, przy czym najmniejsze ryzyko występowało u pacjentów otrzymujących 100 mg na dobę.15;18-19

Podsumowując, aspiryna może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej o 30 do 40 na każde 1000 leczonych pacjentów kosztem 1 krwawienia wymagającego transfuzji u pacjentów wysokiego ryzyka z idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Aspiryna jest prosta w podawaniu i nie wymaga monitorowania laboratoryjnego.

W niniejszym badaniu proponujemy ocenę zastosowania małej dawki kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu nawracającej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z wcześniejszą idiopatyczną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, którzy otrzymali początkowe 6-miesięczne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.