Aspirina para la prevención de la tromboembolia venosa recurrente

Fondo

El tromboembolismo venoso, que incluye la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, es una enfermedad frecuente con una incidencia anual de 0,5-1,6 por 1000 en la población general1-4. El tratamiento estándar con heparina intravenosa o subcutánea o heparina de bajo peso molecular relevada con anticoagulantes orales es muy eficaz en la prevención de episodios recurrentes de tromboembolismo venoso5. Sin embargo, la terapia con anticoagulantes orales tiene una serie de limitaciones que incluyen un mayor riesgo de sangrado mayor y la necesidad de monitoreo de laboratorio para ajustar la dosis. Debido a estas limitaciones, el tromboembolismo venoso suele tratarse con anticoagulantes orales durante un período de tiempo limitado. Los anticoagulantes generalmente se suspenden cuando los riesgos y la inconveniencia de continuar con el tratamiento superan el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente. De hecho, estudios recientes mostraron que después de la interrupción del tratamiento anticoagulante, el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente sigue siendo alto en pacientes con tromboembolismo venoso idiopático.

Recientemente, cuatro importantes ensayos aleatorizados evaluaron el tratamiento de duración prolongada con anticoagulantes orales en pacientes con tromboembolismo venoso. En cada uno de estos ensayos, más del 90% de las recurrencias ocurrieron después de suspender los anticoagulantes orales 6-9. La tasa de recurrencia después de la interrupción de los anticoagulantes orales fue similar en los pacientes asignados a una terapia a largo plazo en comparación con la terapia a corto plazo (alrededor del 15 % en los 2 o 3 años posteriores a la interrupción de la warfarina), lo que indica que, aunque los anticoagulantes orales son muy eficaces para prevenir la recurrencia , no tiene impacto en la historia natural del tromboembolismo venoso idiopático. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la terapia efectiva debe continuarse indefinidamente en pacientes con tromboembolismo venoso idiopático si se quiere evitar la recurrencia. De hecho, una vez que se suspenden los anticoagulantes orales, actualmente no existen alternativas seguras y efectivas establecidas para prevenir la recurrencia en pacientes con tromboembolismo venoso idiopático. Sin embargo, el uso a largo plazo de anticoagulantes orales no solo es un inconveniente debido a la necesidad de una estrecha vigilancia de laboratorio, sino que también está limitado por un mayor riesgo de hemorragia grave, incluida la hemorragia fatal e intracraneal. En ensayos aleatorizados de anticoagulantes orales de duración prolongada (INR objetivo 2,0-3,0) para el tratamiento de la tromboembolia venosa,6-9 la incidencia anual de hemorragia intracraneal fue del 0,3 %, la hemorragia mayor del 3 % y la tasa de letalidad de la hemorragia mayor. aproximadamente el 10%. Además, entre el 5 % y el 15 % de los pacientes experimentaron hemorragias menores cada año. Estos datos resaltan la necesidad de identificar estrategias simples, seguras, eficaces y ampliamente aplicables para la prevención a largo plazo de la trombosis venosa profunda recurrente o la embolia pulmonar en pacientes con tromboembolia venosa idiopática.

Alrededor del 3 % de los pacientes con tromboembolismo venoso experimentan un evento cardiovascular arterial (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte súbita de otro modo inexplicable) en los 2-3 años posteriores al primer episodio de tromboembolismo venoso10. El uso a largo plazo de anticoagulantes orales podría potencialmente prevenir estos eventos adversos. Las barreras para el uso apropiado más generalizado de los anticoagulantes orales incluyen las preocupaciones de los médicos con respecto al riesgo de hemorragia, particularmente en los ancianos, así como la necesidad de una estrecha vigilancia y análisis de sangre regulares para medir el INR. Se necesita un enfoque farmacológico simple, seguro, eficaz y de amplia aplicación para la prevención de estos eventos.

La utilidad clínica de la aspirina en el tratamiento del tromboembolismo venoso es motivo de debate. El Pulmonary Embolism Prevention Study 11 demostró que 35 días de aspirina en dosis bajas (160 mg diarios) en comparación con el placebo redujeron el riesgo de tromboembolismo venoso sintomático, incluido el embolismo pulmonar mortal, en aproximadamente un tercio (RRR 36 %, IC 95 %: 19-50%, p=0,0003) en pacientes intervenidos de urgencia por fractura de cadera o artroplastia articular electiva. No hubo exceso de hemorragia fatal o intracraneal. En el estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)12, 2800 mujeres posmenopáusicas con arteriopatía coronaria se asignaron al azar a terapia de reemplazo hormonal o placebo. Un análisis secundario mostró que el uso de aspirina se asoció de forma independiente con una reducción del 50 % (IC 95 %: 20-80 %) en el riesgo de tromboembolismo venoso durante un promedio de 4,1 años de seguimiento. En conjunto, estos datos sugieren que la aspirina reduce el riesgo de un primer episodio de tromboembolismo venoso en aproximadamente una cuarta parte (es decir, una reducción del riesgo del 25 %).

Una revisión sistemática que incluyó a más de 8000 pacientes de ensayos aleatorizados sobre tromboprofilaxis primaria antiplaquetaria sugirió que la terapia antiplaquetaria fue eficaz para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar en pacientes de alto riesgo (Antiplatelet Trialists' Collaboration).13 La terapia antiplaquetaria se asoció con una reducción del riesgo relativo [RRR] del 39 %; (p=0,00001) en la incidencia de tromboembolismo venoso en pacientes médicos de alto riesgo o sometidos a cirugía ortopédica o general. No hubo exceso de hemorragia cerebral ni fatal.

El European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2)14 evaluó la eficacia y seguridad de aspirina, dipiridamol (preparación de liberación prolongada) o aspirina y dipiridamol, frente a placebo, para la prevención secundaria del ictus isquémico en 6.600 pacientes. Los análisis secundarios preespecificados encontraron que la aspirina resultó en una reducción del 30% en el tromboembolismo venoso.

El sangrado, particularmente dentro del tracto gastrointestinal, es el único efecto secundario importante de la terapia con aspirina en dosis bajas en pacientes que aún no tienen intolerancia conocida a la aspirina (p. ej., alergia). La terapia a largo plazo con dosis bajas de aspirina (es decir, 160 mg por día) se asocia con un aumento del doble en el riesgo de hemorragia.15-17 Este aumento de sangrado es pequeño en pacientes sin contraindicaciones conocidas para la aspirina. Las evidencias de ensayos aleatorizados de aspirina en sujetos asintomáticos, pacientes con factores de riesgo vascular o pacientes con antecedentes de enfermedad vascular (más de 250 000 años-paciente de seguimiento), mostraron un exceso absoluto de hemorragia mayor con aspirina de 0,3 a 1,7 episodios por 1.000 pacientes-año, lo que equivale a un riesgo absoluto de 1 evento por cada 1.000 pacientes tratados15. Las dosis crecientes de aspirina, incluso dentro del rango de 100 a 300 mg por día, se asociaron con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal, y el riesgo más bajo se presentó en pacientes que recibieron 100 mg por día.15;18-19

En resumen, la aspirina podría lograr una reducción del riesgo de 30 a 40 episodios de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar por cada 1000 pacientes tratados, a un costo de 1 sangrado que requiere transfusión en pacientes de alto riesgo con tromboembolismo venoso idiopático. La aspirina es simple de administrar y no requiere monitoreo de laboratorio.

En el presente estudio nos proponemos evaluar el uso de aspirina en dosis bajas para la prevención del tromboembolismo venoso recurrente en pacientes con tromboembolismo venoso idiopático previo que han recibido tratamiento inicial de 6 meses con anticoagulantes orales.