Pravastatine-therapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn: een pilotstudie

Van de HMG CoA (3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym A)-reductaseremmers (statines) is gevonden dat ze de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verminderen (1,2). Hoewel deze klinische voordelen gedeeltelijk worden gemedieerd door veranderingen in lipiden, met name verlagingen van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL), hebben recente studies gesuggereerd dat bredere ontstekingsremmende effecten ook een rol kunnen spelen door verschillende ontstekingsroutes te wijzigen (3). Statines remmen de synthese van verschillende pro-inflammatoire cytokines, waaronder tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa), IL-6 en IL-8 (4,5). Van statines is ook aangetoond dat ze ontstekingen verminderen door de expressie van MHC II-moleculen naar beneden te reguleren (6). Statines remmen de productie van chemokinen en C-reactief proteïne (CRP), beide moleculen die betrokken zijn bij ontstekingen (7-9).

Op basis van deze gegevens hebben verschillende onderzoekers de effecten van statinetherapie bij verschillende ontstekingsziekten geëvalueerd. Recente studies die inflammatoire artritis evalueerden, toonden aan dat statines de ontsteking aanzienlijk verminderden in een diermodel (10). Statines lijken ook de ernst van chemisch geïnduceerde peritonitis bij ratten te verminderen, voornamelijk door de adhesie en extravasatie van leukocyten te verstoren (11).

Bij mensen vonden twee kleine studies die het gebruik van statines evalueerden bij patiënten met reumatoïde artritis en verschillende andere auto-immuunziekten, dat kortdurend gebruik van statines gepaard ging met een significante afname van de ziekteactiviteit en biochemische markers van ontsteking (12,13). Een daaropvolgende gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin de rol van atorvastatine werd geëvalueerd bij 116 patiënten met reumatoïde artritis vond na 6 maanden therapie significante verminderingen in het aantal gezwollen gewrichten en niveaus van verschillende markers van ontsteking, waaronder ESR en CRP ( 14). Deze gegevens bij dieren en mensen bevestigen dat HMG-CoA-reductaseremmers een rol spelen bij het moduleren van ontstekingsroutes, en suggereren dat statines een aanzienlijk therapeutisch potentieel kunnen hebben bij een reeks chronische ontstekingsziekten.

Het is aangetoond dat het gebruik van pravastatine de ontwikkeling van colitis remt in een rattenmodel (15). Dextraansulfaat (DSS) is een chemische stof die darmbeschadiging veroorzaakt wanneer het enteraal aan dieren wordt toegediend, en DSS-geïnduceerde colitis blijkt veel kenmerken te delen met inflammatoire darmaandoeningen. Ratten die DSS krijgen, worden doorgaans cachectisch, ontwikkelen hematochezie en ontwikkelen afwijkingen van de permeabiliteit van het darmepitheel. Ratten ontwikkelen geen darmbeschadiging wanneer DSS gelijktijdig met pravastatine wordt gegeven. Pravastatine lijkt darmbeschadiging ten minste gedeeltelijk te voorkomen door verhoogde eNOS-expressie, die doorgaans wordt afgebroken door toediening van DSS (15). Dit diermodel suggereert dat statines mogelijk een rol kunnen spelen bij het verminderen van de ontsteking geassocieerd met actieve inflammatoire darmaandoeningen, en mogelijk een veilige en goed verdragen aanvullende therapie kunnen zijn voor de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen.

Deze studie is een open-label pilootstudie die is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van pravastatine bij patiënten met actieve ziekte van Crohn te beoordelen. Patiënten die deelnamen aan de studie zullen dagelijks 80 mg pravastatine krijgen gedurende in totaal zes weken. Het primaire eindpunt is vermindering van de klinische ziekteactiviteit, zoals gemeten door de Harvey-Bradshaw Index (HBI). Patiënten zullen ook worden beoordeeld op biochemische markers van ontsteking vóór en na voltooiing van het onderzoek om de impact van pravastatine op deze markers te beoordelen.