Superselectieve intra-arteriële cerebrale infusie van cetuximab (Erbitux) voor de behandeling van recidiverende/refractaire GBM en AA

Er is momenteel geen standaardbehandeling voor terugkerende GBM nadat patiënten Bevacizumab (Avastin) intraveneus (IV) met 10 mg/kg met CPT-11 (irinotecan) hebben gekregen. Op dat moment worden deze patiënten beschouwd als mislukte behandeling en krijgen ze een andere experimentele behandeling. Vanwege de bloed-hersenbarrière (BBB), waar IV-medicijnen de wanden van bloedvaten niet goed doordringen om in de hersenen te komen, weet niemand zeker of deze IV-medicijnen na infusie daadwerkelijk in de hersenen terechtkomen. Eerdere studies hebben aangetoond dat als u uw penetratie van het geneesmiddel in de hersenen wilt vergroten, intra-halsslagader (intra-arteriële) toediening superieur is aan standaard intraveneuze toediening. Eerdere technieken die intra-arteriële (intracarotis) infusie gebruikten, waren nog steeds niet-selectief, aangezien de medicijnafgifte nog steeds naar alle bloedvaten in de hersenen ging, dus patiënten hadden nog steeds significante bijwerkingen, zoals blindheid. Nieuwere technieken in interventionele neuroradiologie hebben een meer selectieve plaatsing van katheters mogelijk gemaakt, hoger in de arteriële boom, waar middelen zoals chemotherapieën kunnen worden toegediend zonder het risico van nadelige effecten zoals blindheid. In feite hebben onderzoeken hier bij Cornell zeer nieuwe en opwindende superselectieve intra-arteriële toedieningsbehandelingen ontwikkeld voor retinoblastoom, oogtumoren met weinig toxiciteit en een klinische proef met intra-arteriële toediening van Avastin is momenteel aan de gang voor GBM. Daarom stelt deze proef één simpele vraag: is het veilig om een ​​dosis cetuximab intra-arterieel toe te dienen met behulp van deze superselectieve toedieningstechnieken in plaats van de standaard intraveneuze toedieningsweg? Dit zou niet alleen de hoeveelheid geneesmiddel die de tumor bereikt, moeten verhogen, maar ook de patiënt eventuele nadelige effecten van een minder selectieve toediening besparen. Voorafgaand aan die enkele dosis intra-arterieel Cetuximab krijgt de patiënt ook een dosis mannitol die de bloed-hersenbarrière opent om de afgifte van het middel aan de hersenen te verbeteren. Na die enkele dosis mannitol en cetuximab intra-arterieel, zal de patiënt gedurende 4 weken worden geëvalueerd om te beoordelen op toxiciteit. Na dit punt is de patiënt klaar met de "experimentele" aspecten van het protocol. Als er op dit moment geen toxiciteit is, zal de patiënt doorgaan en de door de behandelend oncoloog gekozen chemotherapie krijgen. Samengevat, dit is een Fase I-studie die is ontworpen om de veiligheid te testen van een enkele dosis intra-arteriële toediening van mannitol en cetuximab, voordat de patiënt met de volgende ronde van gekozen chemotherapie wordt gestart.

Samenvatten:

Huidige zorgstandaard Therapie: Geen

Experimenteel deel van dit voorstel:

Dag 0: intra-arteriële mannitol om de bloed-hersenbarrière te openen, gevolgd door een enkele dosis intra-arteriële cetuximab (vanaf 100 mg/m2 en tot 500 mg/m2)

Daarom omvatten de experimentele aspecten van dit behandelplan:

1. Proefpersonen zullen eerst worden behandeld met mannitol voorafgaand aan chemotherapie-infusie (mannitol 25%; 3-10 ml/s gedurende 30 seconden) om de bloed-hersenbarrière te verstoren. Deze techniek is in eerdere onderzoeken bij enkele duizenden patiënten gebruikt voor de IA-toediening van chemotherapie voor kwaadaardig glioom.
2. Een enkele intra-arteriële toediening (SIACI) van Cetuximab toevoegen voor patiënten met recidiverend of recidiverend hooggradig glioom. Na een observatieperiode van één cyclus om de toxiciteit van de IA-infusie te beoordelen, krijgt de patiënt een regime van chemotherapie dat moet worden bepaald door de behandelend oncoloog. beginnend met een dosis van 100 mg/m2 bij de eerste drie patiënten. Ervan uitgaande dat er geen dosisbeperkende toxiciteit is gedurende de volgende 28 dagen na de infusie, begint de patiënt met zijn standaard chemotherapieregime, dat wordt bepaald door de behandelend oncoloog. De doses zullen in deze fase I-studie worden verhoogd van 100 naar 200, 300, 400 en ten slotte 500 mg/m2.

Zowel hematologische als niet-hematologische toxiciteit van de IA-infusie van Cetuximab zal worden bepaald en gescoord volgens de NCI Common Toxicity Criteria (versie 3.0). Monitoring omvat ook een MRI van de hersenen 4 weken na de infusie.

De meeste patiënten met GBM worden ook elke twee maanden gecontroleerd met een seriële anamnese, neurologisch en lichamelijk onderzoek, samen met seriële bloedtellingen, protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) en chemie. Bovendien wordt bij de meeste patiënten met GBM elke twee cycli of ongeveer elke twee maanden een MRI uitgevoerd om de tumorprogressie te beoordelen. .

Aangezien dit een fase I-onderzoek is, is respons geen primair eindpunt van het onderzoek. We zullen de respons op de eenmalige IA Cetuximab-therapie echter ongeveer 4 weken na de infusie evalueren met een MRI met contrastinjectie. Follow-up van alle patiënten in het onderzoek, ongeacht het chemotherapieregime dat ze proberen na de IA Cetuximab-therapie, zal doorgaan tot ziekteprogressie of overlijden. Overleving wordt gemeten vanaf het tijdstip van de dosis IA Cetuximab®. We verwachten dat patiënten in het onderzoek gedurende 12 maanden worden gecontroleerd.

Deze behandeling kan schadelijk zijn voor een foetus. vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd zal worden gevraagd anticonceptiemethoden toe te passen tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende 3 maanden na haar behandeling. Deze methoden omvatten orale anticonceptiva, anticonceptie-injecties en barrièremethoden, zoals condoomgebruik, sponzen en diafragma's. Vruchtbare mannetjes zijn verplicht om deze barrièremethoden te gebruiken.

De patiënt kan verantwoordelijk zijn voor eventuele extra kosten in verband met deelname aan het onderzoek. Alle kosten van de IA-levering en de kosten van het medicijn worden ingediend bij de verzekeringsmaatschappij van de patiënt.