Microbiome-acquisitie en progressie van ontsteking en luchtwegaandoeningen bij zuigelingen en kinderen met cystische fibrose

Cystic Fibrosis is de meest voorkomende dodelijke genetische aandoening in blanke populaties. Mutaties van de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) beïnvloeden zijn vermogen om als chloridekanaal te fungeren. De recente ontwikkeling van een transgeen varkensmodel van CF heeft aangetoond dat CF-longen van pasgeborenen, vrij van bacteriën en ontstekingen bij de geboorte, gekoloniseerd raken met een gemengde microbiële flora die waarschijnlijk vroege ontstekingsveranderingen initieert die voorafgaan aan klinisch duidelijke verslechtering van de longfunctie.

Omdat chronische infectie en ontsteking een centrale rol spelen bij de progressie en exacerbaties van CF-ziekte, hebben veel clinici en onderzoekers zich gericht op het identificeren van pathogenen die geassocieerd zijn met CF-infectie en -ontsteking. Recente studies buiten het gebied van CF hebben echter duidelijk aangetoond dat "niet-pathogenen", zoals de commensale flora die door alle mensen op meerdere mucosale plaatsen wordt gedragen, het aangeboren en adaptieve immuunsysteem van de gastheer voortdurend aanspreken. Deze interactie tussen "microbioom" en gastheergenoom is verantwoordelijk voor de juiste ontwikkeling en functie van beschermende ontstekings- en immuunresponsen.

Onze hypothese is dat het verwerven van een commensale flora door pasgeborenen met CF een cruciale rol kan spelen bij het initiëren van pathogene ontstekingsreacties die vervolgens leiden tot longschade. De verworven commensale flora kan aanvankelijk identiek zijn aan die van een niet-CF-kind, maar kan worden veranderd door de directe of indirecte effecten van CFTR-mutatie op de mucosale omgeving. Een dergelijke veranderde flora codeert waarschijnlijk voor verschillende metabolische en regulerende functies en kan de ontstekingsreacties van de gastheer direct beïnvloeden. Als dat zo is, kan er een nieuwe therapeutische mogelijkheid bestaan ​​om deze commensale flora te moduleren, of om zijn immunomodulerende functies te manipuleren op een manier die de verraderlijke cyclus van ontsteking en schade die kenmerkend is voor CF, onderbreekt.

We stellen voor om onze hypothese te testen in drie specifieke doelstellingen: (1) Beschrijf de verwerving en evolutie van darm- en luchtwegenmicrobiomen bij CF-zuigelingen en niet-CF-controles; (2) Bepaal de relatie tussen de microbiota en ontstekingsmarkers in deze twee cohorten; en (3) Bepaal of vroege achteruitgang van de longfunctie geassocieerd is met inflammatoire biomarkers of de samenstelling/functie van het microbioom. Deze studie is nieuw in de focus op een zelden bestudeerde populatie, in een tijd waarin interventies de progressie van deze dodelijke ziekte aanzienlijk kunnen beïnvloeden en de longfunctie kunnen behouden. De innovatie ligt in het toepassen van geavanceerde technologieën en methoden op monsters die eenvoudig en niet-invasief kunnen worden verzameld, waardoor de kans groter wordt dat de bevindingen van deze studie kunnen worden vertaald naar de klinische praktijk.