Mikrobiomerhvervelse og progression af inflammation og luftvejssygdom hos spædbørn og børn med cystisk fibrose

Cystisk fibrose er den mest almindelige dødelige genetiske lidelse i kaukasiske befolkninger. Mutationer af Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) påvirker dens evne til at fungere som en kloridkanal. Den nylige udvikling af en transgen svinemodel af CF har vist, at nyfødte CF-lunger, fri for bakterier og betændelse ved fødslen, bliver koloniseret med en blandet mikrobiel flora, der sandsynligvis initierer tidlige inflammatoriske ændringer, som går forud for en klinisk tilsyneladende forringelse af lungefunktionen.

Fordi kronisk infektion og inflammation spiller en central rolle i CF-sygdomsprogression og -eksacerbationer, har mange klinikere og forskere fokuseret på at identificere patogener forbundet med CF-infektion og -inflammation. Nylige undersøgelser uden for CF-området har imidlertid klart vist, at "ikke-patogener", såsom den kommensale flora, som alle mennesker bærer på flere slimhinder, engagerer værtens medfødte og adaptive immunsystem konstant. Denne interaktion mellem "mikrobiom" og værtsgenom er ansvarlig for passende udvikling og funktion af beskyttende inflammatoriske og immunresponser.

Vi antager, at erhvervelse af en kommensal flora af nyfødte med CF kan spille en kritisk rolle i at starte patogene inflammatoriske reaktioner, der efterfølgende fører til lungeskade. Den erhvervede kommensale flora kan oprindeligt være identisk med den for et ikke-CF spædbarn, men kan ændres af de direkte eller indirekte virkninger af CFTR-mutation på slimhindemiljøet. En sådan ændret flora koder sandsynligvis for forskellige metaboliske og regulatoriske funktioner og kan direkte påvirke værtens inflammatoriske reaktioner. Hvis det er tilfældet, kan der eksistere en ny terapeutisk mulighed for at modulere denne kommensale flora eller at manipulere dens immunmodulerende funktioner på en måde, der afbryder den snigende cyklus af inflammation og skade, der karakteriserer CF.

Vi foreslår at teste vores hypotese i tre specifikke formål: (1) Beskriv erhvervelsen og udviklingen af ​​tarm- og luftvejsmikrobiomer hos CF-spædbørn og ikke-CF-kontroller; (2) Bestem forholdet mellem mikrobiotaen og markører for inflammation i disse to kohorter; og (3) Bestem, om tidlige fald i lungefunktionen er forbundet med inflammatoriske biomarkører eller mikrobiomsammensætning/funktion. Denne undersøgelse er ny i dets fokus på en sjældent undersøgt befolkning, på et tidspunkt, hvor indgreb kan have en betydelig indvirkning på udviklingen af ​​denne dødelige sygdom og bevare lungefunktionen. Dets innovation ligger i at anvende avancerede teknologier og metoder til prøver, der kan indsamles enkelt og ikke-invasivt, hvilket øger sandsynligheden for, at resultaterne af denne undersøgelse kan omsættes til klinisk praksis.