Приобретение микробиома и прогрессирование воспаления и заболевания дыхательных путей у младенцев и детей с кистозным фиброзом

Кистозный фиброз является наиболее распространенным смертельным генетическим заболеванием в европеоидной популяции. Мутации регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) влияют на его способность действовать как хлоридный канал. Недавняя разработка трансгенной модели свиней с муковисцидозом продемонстрировала, что легкие новорожденных с муковисцидозом, свободные от бактерий и воспалений при рождении, колонизируются смешанной микробной флорой, которая, вероятно, инициирует ранние воспалительные изменения, предшествующие клинически выраженному ухудшению функции легких.

Поскольку хроническая инфекция и воспаление играют центральную роль в прогрессировании и обострении МВ, многие клиницисты и исследователи сосредоточились на выявлении патогенов, связанных с инфекцией и воспалением МВ. Однако недавние исследования за пределами области муковисцидоза ясно продемонстрировали, что «непатогенные микроорганизмы», такие как комменсальная флора, переносимая всеми людьми на множественных участках слизистой оболочки, постоянно воздействуют на врожденную и адаптивную иммунную систему хозяина. Это взаимодействие между «микробиомом» и геномом хозяина отвечает за соответствующее развитие и функцию защитных воспалительных и иммунных реакций.

Мы предполагаем, что приобретение комменсальной флоры новорожденными с муковисцидозом может играть решающую роль в инициировании патогенных воспалительных реакций, которые впоследствии приводят к повреждению легких. Приобретенная комменсальная флора изначально может быть идентична таковой у младенцев без муковисцидоза, но может быть изменена прямым или косвенным воздействием мутации CFTR на слизистую оболочку. Такая измененная флора, вероятно, кодирует различные метаболические и регуляторные функции и может напрямую влиять на воспалительные реакции хозяина. Если это так, может существовать новая терапевтическая возможность модулировать эту комменсальную флору или манипулировать ее иммуномодулирующими функциями таким образом, чтобы прерывать коварный цикл воспаления и повреждения, характерный для муковисцидоза.

Мы предлагаем проверить нашу гипотезу в трех конкретных целях: (1) описать приобретение и эволюцию микробиомов кишечника и дыхательных путей у младенцев с муковисцидозом и контрольной группы без муковисцидоза; (2) определить взаимосвязь между микробиотой и маркерами воспаления в этих двух когортах; и (3) определить, связано ли раннее снижение функции легких с воспалительными биомаркерами или составом/функцией микробиома. Это исследование является новым, поскольку оно сосредоточено на редко изучаемой популяции в то время, когда вмешательства могут значительно повлиять на прогрессирование этого смертельного заболевания и сохранить легочную функцию. Его инновация заключается в применении самых современных технологий и методов к образцам, которые могут быть собраны просто и неинвазивно, что повышает вероятность того, что результаты этого исследования могут быть воплощены в клинической практике.