Erwerb von Mikrobiomen und Fortschreiten von Entzündungen und Atemwegserkrankungen bei Säuglingen und Kindern mit Mukoviszidose

Cystische Fibrose ist die häufigste tödliche genetische Störung in der kaukasischen Bevölkerung. Mutationen des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) beeinträchtigen seine Fähigkeit, als Chloridkanal zu fungieren. Die jüngste Entwicklung eines transgenen CF-Schweinemodells hat gezeigt, dass neugeborene CF-Lungen, die bei der Geburt frei von Bakterien und Entzündungen sind, mit einer gemischten mikrobiellen Flora besiedelt werden, die wahrscheinlich frühe entzündliche Veränderungen einleitet, die einer klinisch offensichtlichen Verschlechterung der Lungenfunktion vorausgehen.

Da chronische Infektionen und Entzündungen eine zentrale Rolle beim Fortschreiten und der Exazerbation der CF-Krankheit spielen, haben sich viele Kliniker und Forscher auf die Identifizierung von Krankheitserregern konzentriert, die mit CF-Infektionen und -Entzündungen in Verbindung gebracht werden. Jüngste Studien außerhalb des CF-Bereichs haben jedoch eindeutig gezeigt, dass "Nicht-Pathogene", wie die von allen Menschen an mehreren Schleimhautstellen getragene Kommensalflora, das angeborene und adaptive Immunsystem des Wirts ständig angreifen. Diese Wechselwirkung zwischen "Mikrobiom" und Wirtsgenom ist verantwortlich für die angemessene Entwicklung und Funktion von schützenden Entzündungs- und Immunantworten.

Wir gehen davon aus, dass der Erwerb einer Kommensalflora bei Neugeborenen mit CF eine entscheidende Rolle bei der Auslösung pathogener Entzündungsreaktionen spielen kann, die anschließend zu Lungenschäden führen. Die erworbene kommensale Flora kann anfangs mit der eines Nicht-CF-Säuglings identisch sein, kann jedoch durch die direkten oder indirekten Auswirkungen der CFTR-Mutation auf die Schleimhautumgebung verändert werden. Eine solche veränderte Flora kodiert wahrscheinlich verschiedene metabolische und regulatorische Funktionen und kann die Entzündungsreaktionen des Wirts direkt beeinflussen. Wenn dies der Fall ist, könnte eine neue therapeutische Möglichkeit bestehen, diese kommensale Flora zu modulieren oder ihre immunmodulatorischen Funktionen so zu manipulieren, dass der heimtückische Kreislauf von Entzündung und Schädigung, der für CF charakteristisch ist, unterbrochen wird.

Wir schlagen vor, unsere Hypothese in drei spezifischen Zielen zu testen: (1) Beschreibung des Erwerbs und der Entwicklung von Darm- und Atemwegsmikrobiomen bei CF-Säuglingen und Nicht-CF-Kontrollen; (2) Bestimmung der Beziehung zwischen Mikrobiota und Entzündungsmarkern in diesen beiden Kohorten; und (3) zu bestimmen, ob ein früher Rückgang der Lungenfunktion mit entzündlichen Biomarkern oder der Zusammensetzung/Funktion des Mikrobioms assoziiert ist. Diese Studie ist neuartig, da sie sich auf eine selten untersuchte Population konzentriert, zu einer Zeit, in der Interventionen das Fortschreiten dieser tödlichen Krankheit erheblich beeinflussen und die Lungenfunktion erhalten könnten. Seine Innovation liegt in der Anwendung modernster Technologien und Methoden auf Proben, die einfach und nicht-invasiv entnommen werden können, wodurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass die Ergebnisse dieser Studie in die klinische Praxis umgesetzt werden können.