Acquisition du microbiome et progression de l'inflammation et des maladies des voies respiratoires chez les nourrissons et les enfants atteints de fibrose kystique

La fibrose kystique est la maladie génétique mortelle la plus courante dans les populations caucasiennes. Les mutations du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) affectent sa capacité à agir comme un canal chlorure. Le développement récent d'un modèle porcin transgénique de mucoviscidose a démontré que les poumons nouveau-nés de mucoviscidose, exempts de bactéries et d'inflammation à la naissance, sont colonisés par une flore microbienne mixte qui initie probablement des changements inflammatoires précoces qui précèdent la détérioration cliniquement apparente de la fonction pulmonaire.

Étant donné que l'infection et l'inflammation chroniques jouent un rôle central dans la progression et les exacerbations de la mucoviscidose, de nombreux cliniciens et chercheurs se sont concentrés sur l'identification des agents pathogènes associés à l'infection et à l'inflammation de la mucoviscidose. Cependant, des études récentes en dehors du domaine de la mucoviscidose ont clairement démontré que les "non pathogènes", tels que la flore commensale portée par tous les humains sur de multiples sites muqueux, engagent constamment les systèmes immunitaires inné et adaptatif de l'hôte. Cette interaction entre le "microbiome" et le génome de l'hôte est responsable du développement et du fonctionnement appropriés des réponses inflammatoires et immunitaires protectrices.

Nous émettons l'hypothèse que l'acquisition d'une flore commensale par les nouveau-nés atteints de mucoviscidose peut jouer un rôle essentiel dans le déclenchement de réponses inflammatoires pathogènes qui conduisent par la suite à des lésions pulmonaires. La flore commensale acquise peut initialement être identique à celle d'un nourrisson non FK, mais peut être altérée par les effets directs ou indirects de la mutation CFTR sur l'environnement muqueux. Une telle flore altérée est susceptible d'encoder différentes fonctions métaboliques et régulatrices et peut influencer directement les réponses inflammatoires de l'hôte. Si tel est le cas, une nouvelle opportunité thérapeutique peut exister pour moduler cette flore commensale ou pour manipuler ses fonctions immunomodulatrices de manière à interrompre le cycle insidieux d'inflammation et de dommages qui caractérise la mucoviscidose.

Nous proposons de tester notre hypothèse dans trois objectifs spécifiques : (1) Décrire l'acquisition et l'évolution des microbiomes intestinaux et des voies respiratoires chez les nourrissons FK et les témoins non FK ; (2) Déterminer la relation entre le microbiote et les marqueurs de l'inflammation dans ces deux cohortes ; et (3) Déterminer si les déclins précoces de la fonction pulmonaire sont associés à des biomarqueurs inflammatoires ou à la composition/fonction du microbiome. Cette étude est nouvelle en ce qu'elle se concentre sur une population rarement étudiée, à un moment où les interventions pourraient avoir un impact significatif sur la progression de cette maladie mortelle et préserver la fonction pulmonaire. Son innovation réside dans l'application de technologies et de méthodes de pointe à des échantillons qui peuvent être prélevés simplement et de manière non invasive, augmentant ainsi la probabilité que les résultats de cette étude puissent être traduits en pratique clinique.