Acquisizione del microbioma e progressione dell'infiammazione e della malattia delle vie aeree nei neonati e nei bambini con fibrosi cistica

La fibrosi cistica è la malattia genetica letale più comune nelle popolazioni caucasiche. Le mutazioni del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) influenzano la sua capacità di agire come canale del cloruro. Il recente sviluppo di un modello suino transgenico di CF ha dimostrato che i polmoni CF dei neonati, privi di batteri e infiammazioni alla nascita, vengono colonizzati da una flora microbica mista che probabilmente avvia cambiamenti infiammatori precoci che precedono il deterioramento clinicamente evidente della funzione polmonare.

Poiché l'infezione e l'infiammazione croniche svolgono un ruolo centrale nella progressione e nelle riacutizzazioni della malattia CF, molti medici e ricercatori si sono concentrati sull'identificazione di agenti patogeni associati all'infezione e all'infiammazione CF. Studi recenti al di fuori dell'area della FC, tuttavia, hanno chiaramente dimostrato che i "non patogeni", come la flora commensale trasportata da tutti gli esseri umani in più siti della mucosa, coinvolgono costantemente il sistema immunitario innato e adattativo dell'ospite. Questa interazione tra "microbioma" e genoma ospite è responsabile dello sviluppo e della funzione appropriati delle risposte immunitarie e infiammatorie protettive.

Ipotizziamo che l'acquisizione di una flora commensale da parte dei neonati con FC possa svolgere un ruolo critico nell'avvio di risposte infiammatorie patogene che successivamente portano a danni polmonari. La flora commensale acquisita può inizialmente essere identica a quella di un neonato non CF, ma può essere alterata dagli effetti diretti o indiretti della mutazione CFTR sull'ambiente mucoso. È probabile che una flora così alterata codifichi diverse funzioni metaboliche e regolatorie e possa influenzare direttamente le risposte infiammatorie dell'ospite. In tal caso, potrebbe esistere una nuova opportunità terapeutica per modulare questa flora commensale o per manipolare le sue funzioni immunomodulatorie in modo da interrompere l'insidioso ciclo di infiammazione e danno che caratterizza la fibrosi cistica.

Proponiamo di testare la nostra ipotesi in tre obiettivi specifici: (1) Descrivere l'acquisizione e l'evoluzione del microbioma intestinale e del tratto respiratorio nei neonati CF e nei controlli non CF; (2) determinare la relazione tra microbiota e marcatori di infiammazione in queste due coorti; e (3) Determinare se il declino precoce della funzione polmonare è associato a biomarcatori infiammatori o composizione/funzione del microbioma. Questo studio è nuovo nel suo concentrarsi su una popolazione raramente studiata, in un momento in cui gli interventi potrebbero avere un impatto significativo sulla progressione di questa malattia letale e preservare la funzione polmonare. La sua innovazione consiste nell'applicare tecnologie e metodi all'avanguardia a campioni che possono essere raccolti in modo semplice e non invasivo, aumentando così la probabilità che i risultati di questo studio possano essere tradotti nella pratica clinica.