Nabycie mikrobiomu i progresja stanu zapalnego i choroby dróg oddechowych u niemowląt i dzieci z mukowiscydozą

Mukowiscydoza jest najczęstszą śmiertelną chorobą genetyczną w populacjach rasy kaukaskiej. Mutacje regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR) wpływają na jego zdolność do działania jako kanał chlorkowy. Niedawne opracowanie transgenicznego modelu mukowiscydozy wykazało, że nowonarodzone płuca mukowiscydozy, wolne od bakterii i stanu zapalnego po urodzeniu, zostają skolonizowane przez mieszaną florę bakteryjną, która prawdopodobnie inicjuje wczesne zmiany zapalne poprzedzające widoczne klinicznie pogorszenie czynności płuc.

Ponieważ przewlekłe zakażenia i stany zapalne odgrywają główną rolę w progresji i zaostrzeniach mukowiscydozy, wielu klinicystów i badaczy skupiło się na identyfikacji patogenów związanych z zakażeniem i stanem zapalnym mukowiscydozy. Jednak ostatnie badania poza obszarem mukowiscydozy wyraźnie wykazały, że „niepatogeny”, takie jak flora komensalna przenoszona przez wszystkich ludzi w wielu miejscach błony śluzowej, stale angażują wrodzony i nabyty układ odpornościowy gospodarza. Ta interakcja między „mikrobiomem” a genomem gospodarza jest odpowiedzialna za odpowiedni rozwój i funkcję ochronnych odpowiedzi zapalnych i immunologicznych.

Stawiamy hipotezę, że nabycie flory komensalnej przez noworodki z mukowiscydozą może odgrywać kluczową rolę w inicjowaniu patogennych odpowiedzi zapalnych, które następnie prowadzą do uszkodzenia płuc. Nabyta flora komensalna może początkowo być identyczna z florą niemowlęcia bez mukowiscydozy, ale może ulec zmianie w wyniku bezpośredniego lub pośredniego wpływu mutacji CFTR na środowisko błony śluzowej. Taka zmieniona flora prawdopodobnie koduje różne funkcje metaboliczne i regulacyjne i może bezpośrednio wpływać na reakcje zapalne gospodarza. Jeśli tak, może istnieć nowa szansa terapeutyczna do modulowania tej komensalnej flory lub manipulowania jej funkcjami immunomodulacyjnymi w sposób, który przerywa podstępny cykl zapalenia i uszkodzeń, który charakteryzuje mukowiscydozę.

Proponujemy przetestowanie naszej hipotezy w trzech konkretnych celach: (1) Opisanie nabywania i ewolucji mikrobiomów jelitowych i dróg oddechowych u niemowląt z mukowiscydozą i kontroli bez mukowiscydozy; (2) Określ związek między mikrobiomem a markerami stanu zapalnego w tych dwóch kohortach; oraz (3) określić, czy wczesne spadki czynności płuc są związane z biomarkerami stanu zapalnego lub składem/funkcją mikrobiomu. To badanie jest nowatorskie, ponieważ koncentruje się na rzadko badanej populacji w czasie, gdy interwencje mogą znacząco wpłynąć na postęp tej śmiertelnej choroby i zachować czynność płuc. Jego innowacyjność polega na zastosowaniu najnowocześniejszych technologii i metod do próbek, które można pobrać w prosty i nieinwazyjny sposób, zwiększając w ten sposób prawdopodobieństwo przełożenia wyników tego badania na praktykę kliniczną.