Mikrobiomerverv og progresjon av betennelse og luftveissykdom hos spedbarn og barn med cystisk fibrose

Cystisk fibrose er den vanligste dødelige genetiske lidelsen i kaukasiske populasjoner. Mutasjoner i Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) påvirker dens evne til å fungere som en kloridkanal. Den nylige utviklingen av en transgen grisemodell av CF har vist at nyfødte CF-lunger, fri for bakterier og betennelse ved fødselen, blir kolonisert med en blandet mikrobiell flora som sannsynligvis initierer tidlige inflammatoriske endringer som går foran klinisk tilsynelatende forverring av lungefunksjonen.

Fordi kronisk infeksjon og betennelse spiller en sentral rolle i CF-sykdomsprogresjon og -forverring, har mange klinikere og forskere fokusert på å identifisere patogener assosiert med CF-infeksjon og betennelse. Nyere studier utenfor CF-området har imidlertid klart vist at "ikke-patogener", slik som den kommensale floraen som bæres av alle mennesker på flere slimhinnesteder, engasjerer vertens medfødte og adaptive immunsystem konstant. Denne interaksjonen mellom "mikrobiom" og vertsgenom er ansvarlig for passende utvikling og funksjon av beskyttende inflammatoriske og immunresponser.

Vi antar at tilegnelse av en kommensal flora av nyfødte med CF kan spille en kritisk rolle i å initiere patogene inflammatoriske responser som deretter fører til lungeskade. Den ervervede kommensale floraen kan i utgangspunktet være identisk med den til et ikke-CF spedbarn, men kan endres av de direkte eller indirekte effektene av CFTR-mutasjon på slimhinnemiljøet. En slik endret flora vil sannsynligvis kode for forskjellige metabolske og regulatoriske funksjoner, og kan direkte påvirke vertens inflammatoriske responser. I så fall kan det eksistere en ny terapeutisk mulighet for å modulere denne kommensale floraen, eller å manipulere dens immunmodulerende funksjoner på en måte som avbryter den snikende syklusen av betennelse og skade som karakteriserer CF.

Vi foreslår å teste hypotesen vår i tre spesifikke mål: (1) Beskriv ervervelsen og utviklingen av tarm- og luftveismikrobiomer hos CF-spedbarn og ikke-CF-kontroller; (2) Bestem forholdet mellom mikrobiota og markører for betennelse i disse to kohortene; og (3) Bestem om tidlig reduksjon i lungefunksjon er assosiert med inflammatoriske biomarkører eller mikrobiomsammensetning/funksjon. Denne studien er ny i sitt fokus på en sjelden studert populasjon, i en tid da intervensjoner kan påvirke utviklingen av denne dødelige sykdommen betydelig og bevare lungefunksjonen. Dens innovasjon ligger i å bruke avanserte teknologier og metoder på prøver som kan samles enkelt og ikke-invasivt, og dermed øke sannsynligheten for at funnene fra denne studien kan oversettes til klinisk praksis.