Aquisição do Microbioma e Progressão da Inflamação e Doença das Vias Aéreas em Bebês e Crianças com Fibrose Cística

A Fibrose Cística é a doença genética letal mais comum nas populações caucasianas. As mutações do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) afetam sua capacidade de atuar como um canal de cloreto. O desenvolvimento recente de um modelo suíno transgênico de FC demonstrou que os pulmões de recém-nascidos com FC, livres de bactérias e inflamação no nascimento, tornam-se colonizados com uma flora microbiana mista que provavelmente inicia alterações inflamatórias precoces que precedem a deterioração clinicamente aparente da função pulmonar.

Como a infecção crônica e a inflamação desempenham papéis centrais na progressão e nas exacerbações da doença da FC, muitos médicos e pesquisadores se concentraram na identificação de patógenos associados à infecção e à inflamação da FC. Estudos recentes fora da área da FC, no entanto, demonstraram claramente que "não patógenos", como a flora comensal transportada por todos os seres humanos em vários locais da mucosa, envolvem constantemente os sistemas imunológicos inato e adaptativo do hospedeiro. Essa interação entre o "microbioma" e o genoma do hospedeiro é responsável pelo desenvolvimento adequado e função das respostas inflamatórias e imunes protetoras.

Nossa hipótese é que a aquisição de uma flora comensal por recém-nascidos com FC pode desempenhar um papel crítico no início de respostas inflamatórias patogênicas que subsequentemente levam a danos pulmonares. A flora comensal adquirida pode inicialmente ser idêntica à de uma criança não-FC, mas pode ser alterada pelos efeitos diretos ou indiretos da mutação CFTR no ambiente mucoso. Essa flora alterada provavelmente codifica diferentes funções metabólicas e regulatórias e pode influenciar diretamente as respostas inflamatórias do hospedeiro. Nesse caso, pode existir uma nova oportunidade terapêutica para modular essa flora comensal ou para manipular suas funções imunomoduladoras de forma a interromper o ciclo insidioso de inflamação e dano que caracteriza a FC.

Propomos testar nossa hipótese em três objetivos específicos: (1) Descrever a aquisição e evolução dos microbiomas intestinais e do trato respiratório em bebês com FC e controles sem FC; (2) Determinar a relação entre a microbiota e os marcadores de inflamação nessas duas coortes; e (3) Determinar se declínios precoces na função pulmonar estão associados a biomarcadores inflamatórios ou composição/função do microbioma. Este estudo é inovador em seu foco em uma população raramente estudada, em um momento em que as intervenções podem impactar significativamente a progressão desta doença letal e preservar a função pulmonar. Sua inovação reside na aplicação de tecnologias e métodos de ponta em amostras que podem ser coletadas de forma simples e não invasiva, aumentando assim a probabilidade de que os achados deste estudo possam ser traduzidos para a prática clínica.