Mikrobiomförvärv och progression av inflammation och luftvägssjukdom hos spädbarn och barn med cystisk fibros

Cystisk fibros är den vanligaste dödliga genetiska sjukdomen i kaukasiska populationer. Mutationer i Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) påverkar dess förmåga att fungera som en kloridkanal. Den senaste utvecklingen av en transgen grismodell av CF har visat att nyfödda CF-lungor, fria från bakterier och inflammation vid födseln, blir koloniserade med en blandad mikrobiell flora som sannolikt initierar tidiga inflammatoriska förändringar som föregår en kliniskt uppenbar försämring av lungfunktionen.

Eftersom kronisk infektion och inflammation spelar en central roll i CF-sjukdomsprogression och exacerbationer, har många läkare och forskare fokuserat på att identifiera patogener associerade med CF-infektion och -inflammation. Nyligen genomförda studier utanför CF-området har dock tydligt visat att "icke-patogener", såsom den kommensala floran som bärs av alla människor på flera slemhinnor, engagerar värdens medfödda och adaptiva immunsystem konstant. Denna interaktion mellan "mikrobiom" och värdgenom är ansvarig för lämplig utveckling och funktion av skyddande inflammatoriska och immunsvar.

Vi antar att förvärvet av en kommensal flora av nyfödda med CF kan spela en avgörande roll för att initiera patogena inflammatoriska svar som sedan leder till lungskador. Den förvärvade kommensala floran kan initialt vara identisk med den hos ett icke-CF-spädbarn, men kan förändras av de direkta eller indirekta effekterna av CFTR-mutation på slemhinnemiljön. En sådan förändrad flora kodar sannolikt för olika metaboliska och regulatoriska funktioner och kan direkt påverka värdens inflammatoriska svar. Om så är fallet kan det finnas en ny terapeutisk möjlighet att modulera denna kommensala flora, eller att manipulera dess immunmodulerande funktioner på ett sätt som avbryter den smygande cykeln av inflammation och skada som kännetecknar CF.

Vi föreslår att vi testar vår hypotes i tre specifika syften: (1) Beskriv förvärvet och utvecklingen av tarm- och luftvägsmikrobiomer hos CF-spädbarn och icke-CF-kontroller; (2) Bestäm förhållandet mellan mikrobiotan och markörer för inflammation i dessa två kohorter; och (3) avgöra om tidig försämring av lungfunktion är associerad med inflammatoriska biomarkörer eller mikrobiomsammansättning/funktion. Den här studien är ny i sitt fokus på en sällan studerad population, vid en tidpunkt då interventioner avsevärt kan påverka utvecklingen av denna dödliga sjukdom och bevara lungfunktionen. Dess innovation ligger i att tillämpa den senaste tekniken och metoderna på prover som kan samlas in enkelt och icke-invasivt, vilket ökar sannolikheten för att resultaten av denna studie kan översättas till klinisk praxis.