Genomics van posttraumatische stressstoornis bij veteranen

Achtergrond en doelstellingen

Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een ernstige, soms invaliderende, angststoornis die zich kan ontwikkelen na een mogelijk traumatische gebeurtenis met een feitelijke of dreigende dood, ernstig letsel of seksuele mishandeling. De diagnose PTSS vereist symptomen gedurende ten minste een maand uit drie categorieën: herbeleving, vermijding en verhoogde opwinding. In tegenstelling tot een acute reactie op trauma, verdwijnen de stressreacties van personen die PTSS ontwikkelen niet snel; symptomen kunnen lange tijd aanhouden en kunnen in hevigheid toenemen.

Het percentage PTSS (en de daaruit voortvloeiende invaliditeit) is vooral hoog onder militaire veteranen die aan gevechten zijn blootgesteld. Studies van Vietnamveteranen hebben consequent een levenslange PTSS-prevalentie gevonden van 25-30% van de mannen, hoewel de percentages van aanhoudende/chronische PTSD iets lager zijn (15-20%). Studies van OEF/OIF-legerpersoneel hebben PTSD-percentages gemeld van 10% tot 15% na uitzending (Thomas et al 2010). Deze percentages zijn veel hoger dan het percentage PTSS in de algemene Amerikaanse bevolking, geschat op ongeveer 6,8% (Kessler et al 2005).

Van PTSS is aangetoond dat het genetisch wordt beïnvloed, en eerder werk heeft verschillende mogelijke genen geïdentificeerd die het risico op PTSS verhogen. Hoewel er verschillende genoombrede associatiestudies (GWAS's) zijn uitgevoerd, was de overeenkomstige statistische kracht bescheiden en omvatte geen enkele een populatie met alleen veteranen. De voorgestelde studie zal die tekortkomingen aanpakken door een goed uitgevoerde case-control GWAS-studie uit te voeren bij een grote steekproef van Amerikaanse veteranen met PTSS als "gevallen" en psychiatrisch gezonde veteranen als "controles".

Voorlopige gegevens en onderzoeksontwerp

De studie zal een case-control-ontwerp gebruiken dat is genest binnen het VA Million Veteran Program (MVP), met genotype als de blootstellingsvariabele en PTSS-diagnose (ja/nee) als de uitkomstvariabele. De pool van potentiële PTSS-gevallen zal in eerste instantie worden geïdentificeerd op basis van zelfrapportage van een PTSD-diagnose op een eerder ingevulde zelfrapportagevragenlijst verzameld in MVP, of bewijs van een PTSD-diagnose in het VA elektronische medische dossier (EPD). Specifieke validatieprocedures zullen de pool beperken tot bevestigde PTSS-gevallen en -controles. Op basis van beschikbare MVP- en VA EPD-gegevens schatten de onderzoekers een momenteel beschikbare bronpopulatie van meer dan 11.000 bevestigde PTSS-gevallen onder de ongeveer 145.000 MVP-ingeschrevenen tot nu toe. Tegen de tijd dat dit project van start gaat, zal het aantal beschikbare cases (en controles) nog hoger zijn, vanwege de voortdurende inschrijving bij MVP.

Laboratoriummethoden en statistische analyses

Deze PTSD GWAS vergelijkt 10.000 aan gevechten blootgestelde veteranen met PTSS met 10.000 aan gevechten blootgestelde controles. Er zal een te selecteren microarray (zie verhaal) worden gebruikt die ongeveer 245K genoomwijde associatiemarkers, 250K exonische markers en INDEL's, 70K nieuwe SNP's en INDEL's met functieverlies en 115K "aangepaste" markers bevat. Genotypes zullen worden toegerekend aan ongeveer 1 kg voor statistische analyse, en tot 50 vermeend geassocieerde SNP's die aanvankelijk zijn toegerekend, zullen rechtstreeks in hetzelfde monster worden gegenotypeerd.

Verwachte resultaten en relevantie

Genetische loci die van invloed zijn op gevechtsgerelateerd PTSS-risico en veerkracht zullen worden geïdentificeerd, wat belangrijke informatie oplevert voor therapeutische doelen met betrekking tot preventie en behandeling.