Genomikk av posttraumatisk stresslidelse hos veteraner

Bakgrunn og mål

Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en alvorlig, noen ganger invalidiserende, angstlidelse som kan utvikle seg etter en potensielt traumatisk hendelse som involverer faktisk eller truet død, alvorlig skade eller seksuell krenkelse. Diagnosen PTSD krever symptomer i minst én måned fra tre kategorier: gjenopplevelse, unngåelse og økt opphisselse. I motsetning til en akutt respons på traumer, løser ikke stressreaksjonene til personer som utvikler PTSD seg raskt; symptomene kan vare i lange perioder og kan øke i alvorlighetsgrad.

Frekvensen av PTSD (og påfølgende funksjonshemming) er spesielt høy blant kamputsatte militærveteraner. Studier av krigsveteraner fra Vietnam har konsekvent funnet en livstids-PTSD-prevalens på 25-30 % av menn, selv om forekomsten av vedvarende/kronisk PTSD har vært noe lavere (15-20%). Studier av OEF/OIF-hærens personell har rapportert PTSD-frekvenser i området 10 % til 15 % etter utplassering (Thomas et al 2010). Disse frekvensene er mye høyere enn frekvensen av PTSD i den generelle amerikanske befolkningen, anslått til å være rundt 6,8 % (Kessler et al 2005).

PTSD har vist seg å være genetisk påvirket, og tidligere arbeid har identifisert flere mulige gener som øker risikoen for PTSD. Selv om flere genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) har blitt utført, har den tilsvarende statistiske kraften vært beskjeden, og ingen inkluderte en kun veteranpopulasjon. Den foreslåtte studien vil adressere disse manglene ved å gjennomføre en veldrevet case-control GWAS-studie i et stort utvalg amerikanske veteraner med PTSD som "tilfeller" og psykiatrisk sunne veteraner som "kontroller".

Foreløpig data og forskningsdesign

Studien vil bruke et case-control design som er nestet innenfor VA Million Veteran Program (MVP), med genotype som eksponeringsvariabel og PTSD-diagnose (ja/nei) som utfallsvariabel. Poolen av potensielle PTSD-tilfeller vil bli identifisert i utgangspunktet basert på egenrapportering av en PTSD-diagnose på et tidligere utfylt selvrapporteringsskjema samlet inn i MVP, eller bevis på en PTSD-diagnose i VA elektronisk helsejournal (EPJ). Spesifikke valideringsprosedyrer vil begrense utvalget til bekreftede PTSD-tilfeller og kontroller. Basert på tilgjengelige MVP- og VA EHR-data, anslår etterforskerne en tilgjengelig kildepopulasjon på mer enn 11 000 bekreftede PTSD-tilfeller blant de omtrent 145 000 MVP-registrerte til dags dato. Når dette prosjektet starter, vil antallet tilgjengelige saker (og kontroller) være enda høyere, på grunn av pågående påmelding til MVP.

Laboratoriemetoder og statistiske analyser

Denne PTSD GWAS vil sammenligne 10 000 kampeksponerte veteraner med PTSD med 10 000 kampeksponerte kontroller. En mikroarray som skal velges (se fortelling) vil bli brukt som inneholder omtrent 245K genomomfattende assosiasjonsmarkører, 250K eksoniske markører og INDEL-er, 70K nye SNP-er og INDEL-er med tap av funksjon, og 115K "tilpassede" markører. Genotyper vil bli imputert til omtrent 1 kg for statistisk analyse, og opptil 50 antatt assosierte SNP-er som i utgangspunktet imputeres vil bli genotypet direkte i samme prøve.

Forventede resultater og relevans

Genetiske loci som påvirker kamprelatert PTSD-risiko og motstandskraft vil bli identifisert, og gir viktig informasjon for å informere terapeutiske mål relatert til forebygging og behandling.