Genomika zespołu stresu pourazowego u weteranów

Tło i cele

Zespół stresu pourazowego (PTSD) to poważne, czasami powodujące niepełnosprawność zaburzenie lękowe, które może rozwinąć się po potencjalnie traumatycznym zdarzeniu obejmującym rzeczywistą lub groźbę śmierci, poważne obrażenia lub naruszenie seksualne. Diagnoza PTSD wymaga obecności objawów przez co najmniej jeden miesiąc z trzech kategorii: ponowne przeżywanie, unikanie i zwiększone pobudzenie. W przeciwieństwie do ostrej reakcji na traumę, reakcje stresowe osób, u których rozwinął się zespół stresu pourazowego, nie ustępują szybko; objawy mogą utrzymywać się przez długi czas i mogą nasilać się.

Wskaźnik PTSD (i wynikającej z niego niepełnosprawności) jest szczególnie wysoki wśród weteranów wojskowych narażonych na walkę. Badania weteranów wojennych w Wietnamie konsekwentnie wykazały występowanie PTSD w ciągu całego życia u 25-30% mężczyzn, chociaż wskaźniki uporczywego/przewlekłego PTSD były nieco niższe (15-20%). Badania personelu armii OEF/OIF wykazały wskaźniki PTSD w zakresie od 10% do 15% po rozmieszczeniu (Thomas i in. 2010). Wskaźniki te są znacznie wyższe niż wskaźnik PTSD w ogólnej populacji USA, szacowany na około 6,8% (Kessler i in. 2005).

Wykazano, że na PTSD wpływa genetyka, a poprzednie prace zidentyfikowały kilka możliwych genów, które zwiększają ryzyko PTSD. Chociaż przeprowadzono kilka badań asocjacyjnych genomewide (GWAS), odpowiednia moc statystyczna była skromna i żadne nie obejmowało populacji wyłącznie weteranów. Proponowane badanie zajmie się tymi niedociągnięciami, przeprowadzając dobrze zasilone badanie GWAS z kontrolą przypadków na dużej próbie amerykańskich weteranów z PTSD jako „przypadkami” i weteranami zdrowymi psychiatrycznie jako „kontrolą”.

Wstępne dane i projekt badawczy

W badaniu wykorzystany zostanie projekt kliniczno-kontrolny zagnieżdżony w programie VA Million Veteran Program (MVP), z genotypem jako zmienną ekspozycji i diagnozą PTSD (tak/nie) jako zmienną wynikową. Pula potencjalnych przypadków PTSD zostanie wstępnie zidentyfikowana na podstawie samoopisu diagnozy PTSD na podstawie wcześniej wypełnionego kwestionariusza samoopisowego zebranego w MVP lub dowodu diagnozy PTSD w elektronicznej dokumentacji medycznej VA (EHR). Specyficzne procedury walidacyjne zawężą pulę do potwierdzonych przypadków PTSD i kontroli. W oparciu o dostępne dane MVP i VA EHR, badacze szacują dostępną obecnie populację źródłową obejmującą ponad 11 000 potwierdzonych przypadków PTSD wśród około 145 000 zarejestrowanych do tej pory MVP. Do czasu rozpoczęcia tego projektu liczba dostępnych przypadków (i kontroli) będzie jeszcze wyższa ze względu na trwającą rejestrację w programie MVP.

Metody laboratoryjne i analizy statystyczne

Ten PTSD GWAS porówna 10 000 weteranów narażonych na walkę z zespołem stresu pourazowego z 10 000 osób z grupy kontrolnej. Zastosowana zostanie wybrana mikromacierz (patrz opis), która zawiera około 245 000 markerów asocjacji całego genomu, 250 000 markerów eksonowych i INDEL, 70 000 nowych SNP i INDEL z utratą funkcji oraz 115 000 „niestandardowych” markerów. Genotypy zostaną przypisane około 1 KG do analizy statystycznej, a do 50 przypuszczalnie powiązanych SNP, które są początkowo przypisane, zostanie genotypowanych bezpośrednio w tej samej próbce.

Oczekiwane wyniki i znaczenie

Zidentyfikowane zostaną loci genetyczne wpływające na ryzyko i odporność na zespół stresu pourazowego związanego z walką, dostarczając ważnych informacji do celów terapeutycznych związanych z profilaktyką i leczeniem.