Genomik der posttraumatischen Belastungsstörung bei Veteranen

Hintergrund und Ziele

Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) ist eine schwere, manchmal behindernde Angststörung, die sich nach einem potenziell traumatischen Ereignis entwickeln kann, das den tatsächlichen oder drohenden Tod, schwere Verletzungen oder sexuelle Übergriffe beinhaltet. Die Diagnose einer PTBS erfordert Symptome aus drei Kategorien für mindestens einen Monat: Wiedererleben, Vermeidung und erhöhte Erregung. Im Gegensatz zu einer akuten Reaktion auf ein Trauma lösen sich die Stressreaktionen von Personen, die eine PTBS entwickeln, nicht schnell; Die Symptome können lange anhalten und an Schwere zunehmen.

Die Rate von PTSD (und daraus resultierender Behinderung) ist unter kampfexponierten Militärveteranen besonders hoch. Studien mit Vietnam-Kampfveteranen haben durchweg eine lebenslange PTBS-Prävalenz von 25-30 % der Männer festgestellt, obwohl die Raten von anhaltender/chronischer PTBS etwas niedriger waren (15-20 %). Studien mit Angehörigen der OEF/OIF-Armee haben PTSD-Raten im Bereich von 10 % bis 15 % nach dem Einsatz gemeldet (Thomas et al. 2010). Diese Raten sind viel höher als die Rate von PTSD in der allgemeinen US-Bevölkerung, die auf etwa 6,8 % geschätzt wird (Kessler et al. 2005).

Es wurde gezeigt, dass PTSD genetisch beeinflusst wird, und frühere Arbeiten haben mehrere mögliche Gene identifiziert, die das Risiko von PTSD erhöhen. Obwohl mehrere genomweite Assoziationsstudien (GWASs) durchgeführt wurden, war die entsprechende statistische Aussagekraft bescheiden, und keine umfasste eine reine Veteranenpopulation. Die vorgeschlagene Studie wird diese Mängel angehen, indem sie eine gut fundierte Fall-Kontroll-GWAS-Studie an einer großen Stichprobe von US-Veteranen mit PTBS als „Fälle“ und psychiatrisch gesunden Veteranen als „Kontrollen“ durchführt.

Vorläufige Daten und Forschungsdesign

Die Studie wird ein Fall-Kontroll-Design verwenden, das in das VA Million Veteran Program (MVP) eingebettet ist, mit Genotyp als Expositionsvariable und PTBS-Diagnose (ja/nein) als Ergebnisvariable. Der Pool potenzieller PTBS-Fälle wird zunächst auf der Grundlage des Selbstberichts einer PTBS-Diagnose in einem zuvor ausgefüllten Selbstberichtsfragebogen, der in MVP gesammelt wurde, oder des Nachweises einer PTBS-Diagnose in der elektronischen Patientenakte (EHR) der VA identifiziert. Spezifische Validierungsverfahren werden den Pool auf bestätigte PTSD-Fälle und Kontrollen einschränken. Basierend auf den verfügbaren MVP- und VA-EHR-Daten schätzen die Ermittler eine derzeit verfügbare Quellpopulation von mehr als 11.000 bestätigten PTBS-Fällen unter den bisher etwa 145.000 MVP-Registrierten. Bis zum Beginn dieses Projekts wird die Anzahl der verfügbaren Fälle (und Kontrollen) aufgrund der laufenden Registrierung bei MVP sogar noch höher sein.

Labormethoden und statistische Analysen

Dieses PTSD GWAS wird 10.000 kampfexponierte Veteranen mit PTSD mit 10.000 kampfexponierten Kontrollen vergleichen. Es wird ein auszuwählender Mikroarray (siehe Erzählung) verwendet, der etwa 245.000 genomweite Assoziationsmarker, 250.000 exonische Marker und INDELs, 70.000 neuartige Funktionsverlust-SNPs und INDELs sowie 115.000 „kundenspezifische“ Marker enthält. Genotypen werden für die statistische Analyse auf etwa 1 kg imputiert, und bis zu 50 mutmaßlich assoziierte SNPs, die anfänglich imputiert werden, werden direkt in derselben Probe genotypisiert.

Erwartete Ergebnisse und Relevanz

Genetische Loci, die das kampfbedingte PTSD-Risiko und die Resilienz beeinflussen, werden identifiziert und liefern wichtige Informationen, um therapeutische Ziele in Bezug auf Prävention und Behandlung zu informieren.