Genómica del trastorno de estrés postraumático en veteranos

Trasfondo y objetivos

El trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés) es un trastorno de ansiedad grave, a veces incapacitante, que puede desarrollarse después de un evento potencialmente traumático que involucra muerte real o amenaza, lesiones graves o violación sexual. El diagnóstico de PTSD requiere síntomas durante al menos un mes de tres categorías: reexperimentación, evitación y aumento de la excitación. En contraste con una respuesta aguda al trauma, las reacciones de estrés de las personas que desarrollan PTSD no se resuelven rápidamente; los síntomas pueden durar largos períodos de tiempo y pueden aumentar en severidad.

La tasa de PTSD (y la consiguiente discapacidad) es especialmente alta entre los veteranos militares expuestos al combate. Los estudios de veteranos de guerra de Vietnam han encontrado consistentemente una prevalencia de PTSD de por vida del 25-30% de los hombres, aunque las tasas de PTSD persistente/crónico han sido algo más bajas (15-20%). Los estudios del personal del Ejército OEF/OIF han informado tasas de PTSD en el rango del 10% al 15% después del despliegue (Thomas et al 2010). Estas tasas son mucho más altas que la tasa de PTSD en la población general de EE. UU., estimada en alrededor del 6,8 % (Kessler et al 2005).

Se ha demostrado que el PTSD está influenciado genéticamente, y trabajos anteriores han identificado varios genes posibles que aumentan el riesgo de PTSD. Aunque se han realizado varios estudios de asociación del genoma completo (GWAS), el poder estadístico correspondiente ha sido modesto y ninguno incluyó una población de veteranos únicamente. El estudio propuesto abordará esas deficiencias mediante la realización de un estudio GWAS de casos y controles con buena potencia en una muestra grande de veteranos estadounidenses con PTSD como "casos" y veteranos psiquiátricamente sanos como "controles".

Datos preliminares y diseño de investigación

El estudio utilizará un diseño de casos y controles anidado dentro del Programa VA Million Veteran (MVP), con el genotipo como la variable de exposición y el diagnóstico de PTSD (sí/no) como la variable de resultado. El grupo de posibles casos de PTSD se identificará inicialmente en función del autoinforme de un diagnóstico de PTSD en un cuestionario de autoinforme previamente completado recopilado en MVP, o la evidencia de un diagnóstico de PTSD en el registro de salud electrónico (EHR) de VA. Los procedimientos de validación específicos reducirán el grupo a casos y controles de PTSD confirmados. Con base en los datos disponibles de MVP y VA EHR, los investigadores estiman una población fuente actualmente disponible de más de 11 000 casos confirmados de PTSD entre los aproximadamente 145 000 afiliados de MVP hasta la fecha. Para cuando este proyecto se ponga en marcha, la cantidad de casos (y controles) disponibles será aún mayor, debido a la inscripción continua en MVP.

Métodos de laboratorio y análisis estadísticos

Este PTSD GWAS comparará 10 000 veteranos con PTSD expuestos al combate con 10 000 controles expuestos al combate. Se empleará una micromatriz que se seleccionará (consulte la descripción) que contiene aproximadamente 245 000 marcadores de asociación de todo el genoma, 250 000 marcadores exónicos e INDEL, 70 000 nuevos SNP e INDEL con pérdida de función y 115 000 marcadores "personalizados". Los genotipos se imputarán a aproximadamente 1 kg para el análisis estadístico, y hasta 50 SNP supuestamente asociados que se imputan inicialmente se genotipificarán directamente en la misma muestra.

Resultados esperados y relevancia

Se identificarán los loci genéticos que afectan el riesgo y la resiliencia del TEPT relacionado con el combate, lo que proporcionará información importante para informar los objetivos terapéuticos relacionados con la prevención y el tratamiento.