Genomik af posttraumatisk stresslidelse hos veteraner

Baggrund og mål

Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en alvorlig, nogle gange invaliderende, angstlidelse, der kan udvikle sig efter en potentielt traumatisk begivenhed, der involverer faktisk eller truet død, alvorlig skade eller seksuel krænkelse. Diagnosen PTSD kræver symptomer i mindst en måned fra tre kategorier: genoplevelse, undgåelse og øget ophidselse. I modsætning til en akut reaktion på traumer forsvinder stressreaktionerne hos personer, der udvikler PTSD, ikke hurtigt; symptomer kan vare i lange perioder og kan øges i sværhedsgrad.

Hyppigheden af ​​PTSD (og deraf følgende handicap) er især høj blandt kampudsatte militærveteraner. Undersøgelser af Vietnam-kampveteraner har konsekvent fundet en livstids-PTSD-prævalens på 25-30 % af mændene, selvom frekvensen af ​​vedvarende/kronisk PTSD har været noget lavere (15-20 %). Undersøgelser af OEF/OIF-hærens personale har rapporteret PTSD-frekvenser i intervallet 10% til 15% efter udsendelse (Thomas et al. 2010). Disse rater er meget højere end antallet af PTSD i den generelle amerikanske befolkning, anslået til at være omkring 6,8 % (Kessler et al 2005).

PTSD har vist sig at være påvirket genetisk, og tidligere arbejde har identificeret flere mulige gener, der øger risikoen for PTSD. Selvom adskillige genomomfattende associationsstudier (GWAS'er) er blevet udført, har den tilsvarende statistiske styrke været beskeden, og ingen inkluderede en kun veteranpopulation. Den foreslåede undersøgelse vil adressere disse mangler ved at udføre et veldrevet case-control GWAS-studie i et stort udvalg af amerikanske veteraner med PTSD som "tilfælde" og psykiatrisk sunde veteraner som "kontroller".

Foreløbigt data- og forskningsdesign

Undersøgelsen vil bruge et case-control design indlejret i VA Million Veteran Program (MVP), med genotype som eksponeringsvariabel og PTSD-diagnose (ja/nej) som resultatvariabel. Puljen af ​​potentielle PTSD-tilfælde vil initialt blive identificeret baseret på selvrapportering af en PTSD-diagnose på et tidligere udfyldt selvrapporteringsspørgeskema indsamlet i MVP, eller bevis for en PTSD-diagnose i VA elektroniske sundhedsjournal (EPJ). Specifikke valideringsprocedurer vil indsnævre puljen til bekræftede PTSD-tilfælde og kontroller. Baseret på tilgængelige MVP- og VA EHR-data anslår efterforskerne en aktuelt tilgængelig kildepopulation på mere end 11.000 bekræftede PTSD-tilfælde blandt de ca. 145.000 MVP-tilmeldte til dato. Når dette projekt går i gang, vil antallet af tilgængelige sager (og kontroller) være endnu højere på grund af den løbende tilmelding til MVP.

Laboratoriemetoder og statistiske analyser

Denne PTSD GWAS vil sammenligne 10.000 kampudsatte veteraner med PTSD med 10.000 kampudsatte kontroller. Et mikroarray, der skal vælges (se fortælling), vil blive anvendt, som indeholder ca. 245K genomomfattende associationsmarkører, 250K exoniske markører og INDEL'er, 70K nye tab af funktion SNP'er og INDEL'er og 115K "brugerdefinerede" markører. Genotyper vil blive imputeret til ca. 1 kg til statistisk analyse, og op til 50 formodet associerede SNP'er, der oprindeligt imputeres, vil blive genotypet direkte i den samme prøve.

Forventede resultater og relevans

Genetiske loci, der påvirker kamprelateret PTSD-risiko og modstandsdygtighed, vil blive identificeret, hvilket giver vigtig information til at informere terapeutiske mål relateret til forebyggelse og behandling.