Genomica del disturbo da stress post-traumatico nei veterani

Contesto e obiettivi

Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) è un disturbo d'ansia grave, a volte invalidante, che può svilupparsi dopo un evento potenzialmente traumatico che comporta morte effettiva o minacciata, lesioni gravi o violenza sessuale. La diagnosi di PTSD richiede sintomi per almeno un mese da tre categorie: rivivere, evitamento e aumento dell'eccitazione. Contrariamente a una risposta acuta al trauma, le reazioni allo stress delle persone che sviluppano PTSD non si risolvono rapidamente; i sintomi possono durare per lunghi periodi di tempo e possono aumentare di gravità.

Il tasso di PTSD (e conseguente disabilità) è particolarmente alto tra i veterani militari esposti al combattimento. Gli studi sui veterani del combattimento del Vietnam hanno costantemente rilevato una prevalenza di PTSD una tantum del 25-30% degli uomini, sebbene i tassi di PTSD persistente/cronico siano stati leggermente inferiori (15-20%). Gli studi sul personale dell'esercito OEF/OIF hanno riportato tassi di PTSD compresi tra il 10% e il 15% dopo il dispiegamento (Thomas et al 2010). Questi tassi sono molto più alti del tasso di PTSD nella popolazione generale degli Stati Uniti, stimato intorno al 6,8% (Kessler et al 2005).

È stato dimostrato che il disturbo da stress post-traumatico è influenzato geneticamente e il lavoro precedente ha identificato diversi possibili geni che aumentano il rischio di disturbo da stress post-traumatico. Sebbene siano stati condotti diversi studi di associazione sull'intero genoma (GWAS), il potere statistico corrispondente è stato modesto e nessuno ha incluso una popolazione di soli veterani. Lo studio proposto affronterà tali carenze conducendo uno studio GWAS caso-controllo ben potenziato in un ampio campione di veterani statunitensi con PTSD come "casi" e veterani psichiatricamente sani come "controlli".

Dati preliminari e disegno della ricerca

Lo studio utilizzerà un disegno caso-controllo annidato all'interno del VA Million Veteran Program (MVP), con il genotipo come variabile di esposizione e la diagnosi di PTSD (sì/no) come variabile di risultato. Il pool di potenziali casi di disturbo da stress post-traumatico sarà identificato inizialmente sulla base dell'auto-segnalazione di una diagnosi di disturbo da stress post-traumatico su un questionario di auto-segnalazione precedentemente compilato raccolto in MVP, o evidenza di una diagnosi di disturbo da stress post-traumatico nella cartella clinica elettronica VA (EHR). Procedure di convalida specifiche restringeranno il pool a casi e controlli confermati di PTSD. Sulla base dei dati MVP e VA EHR disponibili, i ricercatori stimano una popolazione di origine attualmente disponibile di oltre 11.000 casi confermati di PTSD tra i circa 145.000 iscritti MVP fino ad oggi. Quando questo progetto inizierà, il numero di casi disponibili (e controlli) sarà ancora più alto, a causa dell'iscrizione in corso in MVP.

Metodi di laboratorio e analisi statistiche

Questo GWAS PTSD confronterà 10.000 veterani esposti al combattimento con PTSD a 10.000 controlli esposti al combattimento. Verrà impiegato un microarray da selezionare (vedi descrizione) che contiene circa 245.000 marcatori di associazione genomewide, 250.000 marcatori esonici e INDEL, 70.000 nuovi SNP e INDEL con perdita di funzione e 115.000 marcatori "personalizzati". I genotipi saranno imputati a circa 1 kg per l'analisi statistica e fino a 50 SNP associati in modo putativo inizialmente imputati saranno genotipizzati direttamente nello stesso campione.

Risultati previsti e rilevanza

Saranno identificati i loci genetici che influenzano il rischio e la resilienza di PTSD correlato al combattimento, fornendo informazioni importanti per informare gli obiettivi terapeutici relativi alla prevenzione e al trattamento.